Das erste nicht-opioide Schmerzmittel

• Mit der Zulassung von Journavx (Suzetrigin) von Vertex Pharmaceuticals durch die FDA gibt es nun erstmals ein nicht-opioidbasiertes Schmerzmittel für postoperative Schmerzen
• Journavx hemmt selektiv den NaV1.8-Natriumionenkanal und blockiert damit bereits die Weiterleitung von Schmerzsignalen selbst in den peripheren Nerven statt im zentralen Nervensystem
• Das Medikament gilt als innovative Lösung, die die gesellschaftlichen Probleme von Opioiden adressieren könnte, da Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Toleranzentwicklung und Entzugssymptome ausbleiben
• Der Entwicklungsprozess erforderte mehrere Rückschläge und jahrzehntelange Forschungsinvestitionen, wobei umfangreiches Hochdurchsatz-Screening von Molekülen und verbesserte Selektivität eine Schlüsselrolle spielten
• Für chronische Schmerzen ist Journavx bislang noch nicht zugelassen, gilt aber bereits als wichtiger erster Schritt zur Minimierung des Opioideinsatzes

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Geschichte und Probleme opioidbasierter Schmerzmittel seit dem 19. Jahrhundert

• Die Erfindung der Anästhesie revolutionierte die Medizin des 19. Jahrhunderts, doch bei der Linderung postoperativer Schmerzen blieb man lange auf Opioide angewiesen
• Opioide waren wegen ihrer schnellen, starken und breit wirksamen Schmerzlinderung anderen Medikamenten deutlich überlegen, verursachten jedoch Probleme wie Abhängigkeit und Überdosierungen
• Opioide wirken, indem sie an die Mu-Opioid-Rezeptoren im Gehirn binden und so Schmerzsignale blockieren
• Der menschliche Körper produziert zwar eigene Opioide wie Endorphine, deren Wirkung ist jedoch sehr kurzlebig und schwach
• Opioide können auch Euphorie auslösen; insbesondere bei falscher Anwendung steigt die Dopaminausschüttung im Gehirn und damit das Suchtpotenzial
• Bei langfristiger Überdosierung entsteht Toleranz, während das natürliche Opioidsystem des Körpers geschwächt wird, was einen Teufelskreis aus immer höheren Dosen erzeugt

Der Beginn der Opioidregulierung

• Ende des 19. Jahrhunderts wurden mit verschiedenen Opioiden wie Morphin, Codein und Heroin sowie der Entwicklung der Spritze entsprechende Arzneimittel breit verfügbar
• In den USA wurde die weite Verschreibung und der Missbrauch von Opioiden wie Heroin zu einem gesellschaftlichen Problem
• Daraufhin begann 1914 mit dem Harrison Narcotic Act die Regulierung von Opioiden

Periphere Lösungen: der neue Mechanismus von Journavx

• Journavx (Suzetrigin) wirkt im Unterschied zu klassischen Opioiden nicht im Gehirn, sondern in den peripheren Nerven
• Das Medikament blockiert insbesondere den NaV1.8-Natriumionenkanal und hemmt dadurch die Signalweiterleitung in peripheren Nozizeptoren
• Anders als Medikamente, die Schmerzsignale im Gehirn blockieren, unterbindet es bereits die Entstehung des Schmerzsignals, wodurch zentrale Nebenwirkungen oder euphorisierende Effekte ausbleiben
• Da NaV1.8-Kanäle im zentralen Nervensystem kaum vorkommen, verursacht Journavx weder Abhängigkeit noch Nebenwirkungen wie verlangsamte Atmung oder Herzfrequenz

Warum die Entwicklung nicht-opioider Schmerzmittel so schwierig ist

• Schmerz ist keine Erkrankung mit nur einer Ursache, sondern ein komplexer Signalweg, der mit vielen Körperfunktionen wie Blutdruck, Immunsystem und Atmung verknüpft ist
• Frühere Entwicklungsansätze mit anderen Wirkstoffen, etwa TRPV1-Hemmern oder Nerve-Growth-Factor-Hemmern, führten entgegen den Erwartungen zu negativen Effekten wie gestörter Temperaturregulation oder beschleunigten Gelenkschäden
• Da Schmerz selbst ein Schutzsignal des Körpers ist, ist es in der Praxis schwierig, nur ganz bestimmte Signale selektiv zu blockieren

Entdeckung der NaV-Kanäle und genetische Forschung

• Vertex und andere Unternehmen verfügen über viel Erfahrung in der Entwicklung von Medikamenten auf Basis von Ionenkanälen und entdeckten so, dass verschiedene Natriumkanäle wie NaV1.7 und NaV1.8 mit Schmerzsignalen zusammenhängen
• Bei Patienten mit NaV1.7-Defekten zeigen sich entweder extreme Schmerzen (Man-on-Fire-Syndrom) oder angeborene Schmerzunempfindlichkeit, was die Rolle des Kanals genetisch belegte
• Dennoch scheiterten Medikamente zur vollständigen Hemmung von NaV1.7 in klinischen Studien. Später zeigte sich, dass der Mangel dieses Kanals vielmehr mit einer erhöhten Produktion körpereigener Schmerzmittel (Enkephaline) zusammenhängt

Die Rolle von NaV1.8 und die Sicherung der Selektivität

• Auch der NaV1.8-Kanal wurde durch Studien zu Genmutationen als wichtiger Signalweg für die Schmerzübertragung bestätigt
• Er kommt vor allem in peripheren Nerven vor und erschien deshalb als Zielstruktur, die sich ohne Sorge vor zentralen Nebenwirkungen ansteuern lässt
• In Mausversuchen zeigte sich bei einem Mangel an NaV1.8 eine deutlich verringerte Aktivität schmerzleitender Nerven

Hochdurchsatz-Screening und Wirkstoffentdeckung bei Vertex

• Mit Technologien wie E-VIPR konnte Vertex mehr als 50.000 Verbindungen pro Tag analysieren und durchsuchte Millionen von Molekülen, um Kandidaten zu finden, die unter neun wichtigen Natriumkanälen selektiv nur auf NaV1.8 wirken
• Klinische Kandidaten der dritten Generation (VX-150, VX-128, VX-961) scheiterten wiederholt oder wurden wegen Nebenwirkungen und Toleranzproblemen eingestellt
• Am Ende zeigte VX-548 (Suzetrigin) eine herausragende Selektivität und Wirksamkeit und belegte in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien eine Wirkung bei akuten Schmerzen bei minimalen Nebenwirkungen
• Von der FDA erhielt das Mittel Einstufungen für beschleunigte Prüfverfahren wie Fast Track und Breakthrough Therapy
• Im Januar 2025 erfolgte mit der endgültigen FDA-Zulassung die Markteinführung des ersten nicht-opioiden Medikaments gegen akute Schmerzen

Grenzen und künftige Richtung

• Für die Indikation chronische Schmerzen ist Journavx bislang weder zugelassen noch ausreichend validiert
• Die Wirksamkeit wurde vor allem in Studien zu akuten postoperativen Schmerzen nachgewiesen, überwiegend bei Frauen, etwa nach Operationen am großen Zeh oder Bauchdeckenstraffungen
• Im US-Versicherungssystem ist die Kostenübernahme unklar, und im Vergleich zu bestehenden günstigen Opioid-Acetaminophen-Kombinationen sind die Kosten höher
• Bei Wirkdauer und Wirksamkeit übertrifft es bestehende Opioid-Kombinationspräparate nicht
• Vertex erforscht nun noch stärkere und selektivere NaV1.8-Blocker der nächsten Generation sowie Upgrades in Kombination mit NaV1.7
• Journavx wurde über 27 Jahre Forschung und Entwicklung, mehrere Milliarden Dollar, Millionen von Verbindungen und Daten von Tausenden Patienten hinweg entwickelt und ist damit ein komprimiertes Ergebnis moderner Pharmaforschung

Fazit

• Journavx (Suzetrigin) gilt als das erste nicht-opioide Schmerzmittel, das die gesellschaftlichen Nebenfolgen von Opioiden ersetzen könnte
• Trotz bestehender Grenzen dürfte es als Auftakt zu einem grundlegenden Wandel für Schmerzpatienten und das Gesundheitswesen dienen

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Hacker-News-Kommentare

• Im Allgemeinen bezeichnen Leute acetaminophen (Paracetamol) und ibuprofen als Schmerzmittel, aber ich möchte betonen, dass dieses Medikament zu einer völlig anderen Klasse gehört. Erstaunlich ist, dass es offenbar so wirksam wie Opioide ist, aber weniger Nebenwirkungen hat. Dass es das erste nicht-opioide Schmerzmittel ist, das nach Operationen eingesetzt werden kann, erscheint mir sehr bedeutend. Ich hatte früher nach einer Hernien-OP so starke Verstopfung durch Opioide, dass ich mir wirklich gewünscht hätte, es hätte dieses Medikament damals schon gegeben.
  • Ich vermute, viele Menschen sind wegen der zwei Bezeichnungen acetaminophen und paracetamol verwirrt. Mir selbst ist das auch passiert: Bis ich 64 war, konnte ich in den USA Paracetamol nicht finden und war ziemlich irritiert. Diese zwei Namen verursachen zwar nur kleine, aber aufsummiert doch spürbare Unannehmlichkeiten.
  • Ich frage mich, ob es wirklich stimmt, dass dies das erste nicht-opioide Schmerzmittel für die postoperative Anwendung ist. In vielen Ländern wird Metamizole bereits als Mittel der ersten Wahl gegen postoperative Schmerzen eingesetzt. Metamizole hat allerdings als sehr seltene Nebenwirkung Agranulozytose, und das Risiko variiert je nach ethnischen oder genetischen Faktoren, weshalb es in manchen Ländern verboten und in anderen frei verkäuflich ist.
  • Wegen eines Nierensteins habe ich mir einmal einen Zahn abgebrochen. Der Nierenstein war das Schmerzhafteste, was ich je erlebt habe, und ich bekam opioidbasierte Schmerzmittel verschrieben, die starke Verstopfung verursachten. Um die Verstopfung zu lösen, aß ich entsteinte Pflaumen, nur um festzustellen, dass doch noch Kerne drin waren; beim Kauen wurde ein schwacher Zahn beschädigt und musste schließlich durch ein Implantat ersetzt werden.
  • Nach dem Einsetzen des Implantats bekam ich mit Ketorolac ein Schmerzmittel aus der NSAID-Klasse verschrieben, und es wirkte viel besser als die kleinen morphine-Tabletten, die ich in letzter Zeit bekomme. Ketorolac belastet die Nieren etwas, ist aber für den Magen nicht ganz so aggressiv. Allerdings ist es gefährlich, weil bei falscher Dosierung oder eingeschränkter Metabolisierung tödliche Nebenwirkungen wie Nierenversagen oder Magenblutungen auftreten können. Ich glaube nicht, dass das neue Schmerzmittel wirksamer sein wird als Ketorolac. Es könnte aber immerhin weniger riskant sein.
  • Kürzlich erschien ein interessanter Artikel darüber, dass nun aufgeklärt wurde, wie ein wichtiger Metabolit von acetaminophen auf Natriumkanäle wirkt verwandter Artikel
• Der Artikeltitel lautet „erstes nicht-opioides Schmerzmittel“, aber tatsächlich wäre etwas wie „erstes nicht-opioides nozizeptives Schmerzmittel“ wohl präziser. Nozizeptive Schmerzen sind Schmerzen durch tatsächliche Gewebeschädigung und unterscheiden sich von nervenbedingten Schmerzen (Kopfschmerzen, Entzündungen usw.). Referenz Terminologie der International Association for the Study of Pain
  • Als jemand mit neurowissenschaftlicher Ausbildung passt diese Begriffserklärung nicht zu meinem Verständnis. Entzündungsschmerz ist ebenfalls nozizeptiver Schmerz, und NSAIDs lindern Entzündungen, wodurch auch der Schmerz zurückgeht. Die meisten Gewebeschäden gehen mit Entzündungen einher. Neuropathischer Schmerz hingegen entsteht durch Schäden an den Nerven selbst, und NSAIDs helfen dabei überhaupt nicht — das wissen Menschen mit Ischias vermutlich gut.
  • Ich frage mich, ob diese Begriffserklärung als Untertitel unter die Überschrift gehört.
  • In wissenschaftlichen Arbeiten ist diese Terminologie passend, aber die Allgemeinheit wird damit wohl kaum viel anfangen können. Wenn der Titel zu schwierig wird, könnte das eher das Interesse senken. In Nachrichten oder sozialen Medien hat dagegen praktisch jeder schon einmal von Opioiden gehört.
• Ich finde, das Gesundheitswesen sollte viel ernster nehmen, dass Menschen sehr unterschiedliche Schmerztoleranzen haben. Meine Frau, meine Tochter und ich sind sehr schmerzresistent und haben bei Behandlungen sogar schon Anästhesie abgelehnt. Nach Operationen habe ich nie auch nur einmal Opioide genommen, und bei Weisheitszahnextraktionen war es genauso. Ein anderes Kind von mir reagiert dagegen extrem empfindlich auf Schmerzen und wird schon beim bloßen Wechseln von Ohrringen nervös. Ihre Sicht auf die Notwendigkeit von Anästhesie unterscheidet sich komplett von meiner und der meiner Tochter. Ich selbst sehe außerhalb patientengesteuerter Verfahren kaum eine Notwendigkeit für Anästhesie, aber mein Kind kann durch Schmerzen sogar in Panik geraten. Trotzdem habe ich noch nie erlebt, dass Anästhesist:innen fragen: „Wie gut können Sie Schmerzen aushalten?“
  • Ich erinnere mich, dass selbst ein aufgeplatzter Pickel unglaublich wehgetan hat, und ich war schockiert, weil mich niemand darauf vorbereitet hatte. Jetzt frage ich mich, wie stark Schmerztoleranz und Angst zusammenhängen.
  • Ich würde empfehlen, ein paar Bücher über Kindererziehung zu lesen.
  • Ich bin nicht sicher, ob eine hohe Schmerztoleranz einfach angeboren ist und die Tochter bei der genetischen Lotterie nur Pech hatte.
• Zu tanezumab, einem nerve growth factor-Hemmer: Er lindert zwar Schmerzen, aber es gab Fälle, in denen Arthrosepatient:innen wegen der ausbleibenden Schmerzen ihre Gelenke stärker belasteten und sich ihr Zustand dadurch schneller verschlechterte. Später gab es noch Studien mit niedrigeren Dosen und eingeschränkten Bedingungen, aber die FDA verweigerte die Zulassung. Ich verstehe diesen Punkt, aber ehrlich gesagt habe ich dabei gemischte Gefühle.
  • Für Tiere ist Schmerz ein Signal, das sie auf körperliche Schädigung aufmerksam macht. Wenn man dieses Signal — den Schmerz — ausschaltet, kann weiterer Schaden ungehindert entstehen. Das ist die Lehre daraus.
  • Andererseits ist das alte Aspirin nicht nur ein wirksames Schmerzmittel, sondern kann bei Osteoarthritis sogar den Knorpelabbau rückgängig machen Studie und hat zusätzlich eine herzschützende Wirkung. Weil es den Magen belasten kann, wurden Ersatzmittel entwickelt, und diese Ersatzstoffe verursachten dann schwere Nebenwirkungen wie Herzinfarkte und Schlaganfälle (rofecoxib, valdecoxib usw.). Später veröffentlichte die FDA sogar die Aussage, dass „non-aspirin NSAIDs das Risiko von Herzinfarkt und Schlaganfall erhöhen“ FDA-Mitteilung. Vielleicht werden wir die Versuche, Aspirin zu ersetzen, eines Tages ähnlich kritisch sehen wie den früheren Fehler, Butter durch Margarine zu ersetzen.
  • Dass die FDA sich in die Einwilligung zwischen Ärzt:innen und Patient:innen einmischt, löst bei mir keine gemischten Gefühle aus. Ich finde, Leid und Unannehmlichkeiten durch übermäßige Vorsicht sind die Verantwortung der FDA.
  • Vielleicht könnte man in zukünftiger Forschung noch niedrigere Dosierungen ausprobieren. Ich nehme allerdings an, dass die Forschenden das längst gründlich bedacht haben.
• Ich verstehe den Artikeltitel nicht. Selbst wenn ich meine eigene Krankenakte anschaue, gibt es bereits mehrere nicht-opioide Schmerzmittel, etwa gabapentin oder ibuprofen, und sogar im Artikeltext selbst wird mit ibuprofen verglichen. Abgesehen davon, dass dieses neue Medikament „für die Zeit nach Operationen geeignet“ ist, halte ich es nicht für revolutionär; der Titel riecht eher nach Klickfang. Wenn es einfach ein besseres paracetamol ist, wäre das schon eine willkommene Innovation, aber der Titel „weltweit das erste“ ist übertrieben.
  • gabapentin ist ein Antikonvulsivum, und ibuprofen sowie paracetamol sind Entzündungshemmer. Sie haben zwar schmerzlindernde Wirkung, sind technisch gesehen aber keine „Schmerzmittel“, daher ist der Artikeltitel korrekt.
  • Ich habe im The New Yorker kürzlich einen sehr guten Artikel gefunden, der das Thema erklärt Artikellink
• Ich finde es interessant, dass der Autor oder die Autorin des Artikels trotz bereits existierender NSAIDs und paracetamol (acetaminophen) absichtlich so einen Titel gewählt hat. Ich fragte mich, ob ich etwas übersehe. (Nachtrag) Die Antwort im Nachbarkommentar hat meine Frage geklärt: NSAID steht für nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament.
• Ich bin jedes Mal überrascht, dass in solchen Diskussionen kratom (Mitragyna speciosa) immer ausgelassen wird. Es ist nicht nur ein starkes Schmerzmittel, sondern hilft auch bei der Linderung von Opioid-Entzugssymptomen. In den USA ist es noch teilweise legal, während es in vielen Ländern wegen des möglichen Freizeitkonsums zunehmend verboten oder reguliert wird. Es soll nicht so extreme Euphorie wie Opioide auslösen und auch weniger suchterzeugend sein. Schade, dass pflanzenbasierte Arzneimittel wegen fehlender Anreize für Pharmafirmen nicht ausreichend erforscht und genutzt werden.
  • Der Hinweis, dass kratom opioidartig wirkt.
• Irreführender Titel. Nicht-opioide Klassen von Schmerzmitteln werden schon seit Langem genutzt, und zwar mehr als zwei Wikipedia zu Schmerzmitteln
  • Ich finde nicht, dass der Titel missverständlich ist, aber vielleicht ist das auch ein kulturell-sprachlicher Unterschied. In einigen Ländern wird das Wort painkiller nur für „starke“ Schmerzmittel verwendet und schließt Dinge wie ibuprofen nicht mit ein. Deshalb dachte ich sofort an einen „starken nicht-opioiden Schmerzblocker“.
  • Es mag Klickbait sein, aber das Thema ist auch einfach so verbreitet, dass es naturgemäß viel Aufmerksamkeit erzeugt. Das ist etwas anderes als negativ konnotierter Klickbait im Stil von „Diese Geheimnisse wollen Ärzt:innen vor Ihnen verbergen“.
• Jemand teilt einen Artikel, wonach die Phase-2-Ergebnisse des im Artikel erwähnten neuen Medikaments nicht besonders gut gewesen seien verwandter Artikel. In Europa wird postoperative Schmerzbehandlung bereits mit metamizole durchgeführt; daher die Frage, ob das neue Medikament suzetrigine wirksamer ist als metamizole.
• Ich denke, man wird das Ergebnis erst sehen, wenn das Medikament tatsächlich verschrieben wird. Wer sehen möchte, was ein „nicht suchterzeugendes“ Schmerzmittel für Folgen haben kann, dem empfehle ich die Serie Dopesick.