FDA genehmigt Casgevy, die weltweit erste CRISPR-basierte Therapie gegen Sichelzellanämie

 (statnews.com)
1 Punkte von GN⁺ 2023-12-09 | 1 Kommentare | Auf WhatsApp teilen
  • Die FDA hat am Freitag das weltweit erste CRISPR-basierte Arzneimittel Casgevy zugelassen und damit eine potenzielle Behandlungsoption für die angeborene Bluterkrankung Sichelzellanämie geschaffen
  • Casgevy, entwickelt von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics, gilt als Ergebnis einer Gen-Editing-Technologie, die DNA-Mutationen präzise korrigiert
  • In klinischen Studien zeigte das Mittel, dass es die bei Sichelzellanämie-Patienten wiederholt auftretenden schweren Schmerzkrisen beseitigen kann
  • In den USA sind rund 100.000 Menschen von Sichelzellanämie betroffen, die große Mehrheit der Patienten ist schwarz
  • Der wissenschaftliche Name von Casgevy lautet exa-cel; die genetische Veränderung ist auf lebenslange Wirkung ausgelegt, die tatsächliche Dauerhaftigkeit muss jedoch über mehrere Jahre nachverfolgt werden

Zulassung für Casgevy, das erste CRISPR-Arzneimittel

  • Die FDA hat am Freitag das weltweit erste auf CRISPR-Gen-Editing basierende Arzneimittel zugelassen
  • Die neue Therapie Casgevy richtet sich gegen Sichelzellanämie, eine angeborene chronische Bluterkrankung
  • Entwickelt wurde sie von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics
  • Die Zulassung ist ein Beispiel dafür, dass eine Technologie zur effizienten und präzisen Korrektur von DNA-Mutationen in eine Therapie für genetische Erkrankungen überführt wurde

Klinische Wirkung und Aufgabe der Nachbeobachtung

  • In klinischen Studien zeigte Casgevy, dass es die wiederkehrenden stark beeinträchtigenden Schmerzkrisen infolge der Sichelzellanämie beseitigen kann
  • Sichelzellanämie betrifft in den USA etwa 100.000 Menschen, die große Mehrheit der Patienten ist schwarz
  • Die wissenschaftliche Bezeichnung von Casgevy ist exa-cel
  • Die durch CRISPR ermöglichte genetische Veränderung ist auf lebenslange Wirkung ausgelegt, weshalb Casgevy als potenzielle Heilung bezeichnet wird
  • Ob die Wirkung tatsächlich lebenslang anhält, muss durch mehrjährige Nachbeobachtung bestätigt werden

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1 Kommentare

 
GN⁺ 2023-12-09
Meinungen auf Hacker News

  • Ohalo (das Unternehmen, dessen CEO derzeit Dave Friedberg ist) hat kürzlich die Zulassung für mit CRISPR editierte Kartoffeln erhalten.
    Eine Sorte soll den Nährwert durch eine höhere Beta-Carotin-Konzentration verbessern, die andere den Glukose- und Fruktosegehalt senken, um den Verderb von Kartoffeln während der Kühllagerung zu reduzieren.
    https://thespoon.tech/gene-edited-food-startup-ohalo-emerges...

    • Ich hätte vermutlich eher darauf gezüchtet, den Kartoffelprotein-Gehalt zu erhöhen. Nach dem Maßstab essenzieller Aminosäuren kommt es einem Ersatz für Fleischprotein ziemlich nahe; vielleicht ist das auch ein Grund, warum Kartoffeln so gut schmecken.
      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6245118/
      Von den 10 in die Analyse einbezogenen pflanzlichen Proteinen erfüllt demnach nur Kartoffelprotein alle Anforderungen von WHO/FAO/UNU an essenzielle Aminosäuren. Ich frage mich, was heutzutage die beste Wahl bei veganen Proteinprofilen ist.
    • Interessant ist es schon, aber schade, dass es ein Nachtschattengewächs ist. Ich frage mich, ob sie auch an anderen Agrarprodukten arbeiten oder sich nur auf Kartoffeln konzentrieren.
    • Den Glukose- und Fruktosegehalt zu senken, ist ziemlich beeindruckend. Man stellt sich vor, ob man eines Tages Äpfel so verändern könnte, dass sie statt Zucker Aspartam bilden.
    • Die zweite Eigenschaft erinnert an Flavr Savr (https://en.m.wikipedia.org/wiki/Flavr_Savr).
      Die Haltbarkeit dürfte besser werden, aber der Geschmack könnte darunter leiden.
    • Ich frage mich, ob sich im Vergleich zu normalen Kartoffeln auch die chemische Zusammensetzung des Bodens in irgendeiner Weise verändert.

  • Die Zulassung von Lyfgenia kam mit einer Black-Box-Warnung, dass behandelte Patienten später an Blutkrebs erkranken könnten.
    In der klinischen Studie starben zwei Personen an Blutkrebs, doch die Schlussfolgerung der Studie ging dahin, dass nicht Lyfgenia selbst die Ursache des Krebses war, sondern die vor der Behandlung durchgeführte Chemotherapie-Konditionierung.

    • Manche Medien werden im Titel sicher praktischerweise den Teil weglassen, dass „Lyfgenia selbst nicht die Ursache war“, und da kaum jemand den eigentlichen Artikel liest, werden sich wohl nur Gerüchte verbreiten.

  • Zurzeit gibt es viele KI-Inhalte, und ich arbeite selbst in einem KI-nahen Bereich, aber am meisten freue ich mich auf die kommenden Veränderungen in der Medizin.
    Ich freue mich auf eine Zukunft, in der alle Krankheiten behandelt werden können und Menschen, wenn sie wollen, sogar Designer-Körper haben.

    • Warum dort aufhören?
      https://en.wikipedia.org/wiki/Eradication_of_suffering
    • Wenn dir solche Ideen gefallen, könnte dir Cronenbergs Crimes of the Future gefallen. Der Film setzt eine krankheitsfreie biotechnologische bzw. organengineeringartige Zukunft ziemlich seltsam um.
    • Bis zu Designer-Körpern scheint es noch ein weiter Weg zu sein. Trotzdem könnten wir zu unseren Lebzeiten vielleicht viele Krebsarten in den Griff bekommen.

  • Das Gen, das Sichelzellenanämie verursacht, verleiht eine teilweise Immunität gegen Malaria, weshalb es im Lauf der Zeit nicht aus Populationen verschwunden ist.

    • Ist das wirklich der Grund? Oder könnte es auch daran liegen, dass Menschen mit diesem Gen nicht so krank sind, dass sie vor der Fortpflanzung sterben?
    • Beim Menschen gibt es drei Varianten des HBB-Gens, und wenn die bei Erwachsenen exprimierte Variante die Sichelzellmutation trägt, verursacht das Sichelzellkrankheit.
      Die von der FDA zugelassene Behandlung reaktiviert bei Erwachsenen das fetale HBB-Gen; diese Veränderung der Genexpressionskontrolle verhindert die Krankheit praktisch. Eine sehr coole und transformative Arbeit, aber für eine breite Nutzung muss der Preis von siebenstelligen auf vier- bis fünfstellige Beträge fallen. Das könnte Jahrzehnte dauern, daher hoffe ich, dass bald effizientere Alternativen kommen.
    • Stimmt, aber wenn es gute Mittel gegen Malaria gibt, etwa hydroxychloroquine oder atorvaquinone, kann man schwerlich sagen, dass diese Teilimmunität noch nötig ist.
    • Dennoch ist selbst der derzeit verfügbare, wenig zuverlässige Malaria-Impfstoff wirksamer und verlässlicher gegen Malaria als Sichelzellen.

  • Immer wenn ich über CRISPR lese, sehe ich die Sorge, dass Off-Target-Edits verschiedene Probleme verursachen können; ich frage mich, ob dieses Problem inzwischen gelöst ist.
    Ich bin kein Arzt, habe aber eine genetische Erkrankung, die möglicherweise von einer CRISPR-Therapie profitieren könnte, daher interessiert mich das.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10034092/#:~:text=Although%20CRISPR%2FCas%20systems%20exhibit,may%20lead%20to%20adverse%20outcomes

  • Der Ablauf sieht grob so aus: Man entnimmt dem Patienten Stammzellen, bereitet ein DNA-Plasmid vor, das das Cas9-Gen, eine Guide-RNA für die gewünschte genetische Modifikation und ein Antibiotikaresistenzgen enthält, und bringt es dann per Elektroporation in die entnommenen Stammzellen ein.
    Anschließend werden sie in einem Medium mit Antibiotikum kultiviert, sodass nur Zellen mit dem Plasmid überleben; die genetisch veränderten Zellen werden vermehrt und eingefroren. Danach erhält der Patient eine Chemotherapie, um die defekten Knochenmark-Stammzellen zu entfernen, und die modifizierten Stammzellen werden wieder infundiert, sodass das Knochenmark mit CRISPR-editierten Zellen neu besiedelt wird.
    Der Prozess selbst ist nicht neu; eine der größten Schwierigkeiten besteht darin, die genetische Modifikation in alle betroffenen Zellen des Körpers zu bringen. Deshalb ist es viel einfacher, Eizellen oder Spermien genetisch zu verändern, weil die Änderung danach in alle neuen Zellen kopiert wird.
    Andere Verfahren liefern die genetische Modifikation mit harmlosen Viren in den Körper, haben aber ihre eigenen Trade-offs. mRNA-Impfstoffe verbreiten sich nicht in alle Zellen, aber die Zellen, in denen die mRNA-Transkription gelingt, produzieren genug Zielprotein, um Immunität aufzubauen; wenn die modifizierten Zellen schließlich absterben, bleiben auch keine Zellen mehr übrig, die das Impfprotein herstellen.

    • Ich frage mich, warum man das Knochenmark dazu bringt, fetales Hämoglobin zu synthetisieren, und nicht Hämoglobin A(2). Liegt es einfach daran, dass HbF ein Molekül ist und HbA/HbA2 zwei Moleküle sind?
    • Ich frage mich, ob CRISPR hier eine große Verbesserung gegenüber AAV oder Zinkfingern ist.

  • Ziemlich große Nachricht. Soweit ich weiß, ist es die erste von der FDA zugelassene Gentherapie per Genom-Editierung, und es gibt eine ziemlich lange Warteliste, die sich über Jahre aufgebaut hat.
    Ich hoffe, dass sich die Tür für Genom-Editierung weit öffnet – zur Behandlung von Krankheiten, zur Prävention und sogar für kosmetische Zwecke.

    • Es ist spannend, DNA als eine Art Code zu betrachten, den man bearbeiten kann, um gewünschte Ergebnisse zu erzielen; darauf freue ich mich auch.
      Allerdings gibt es auch Menschen, die aus ethischen Gründen dagegen sind. Trotzdem könnte man vielleicht das Overton-Fenster verschieben, wenn man an die Präferenzen von Menschen anknüpft, die Kinder haben möchten.

  • Das ist historisch. Diese Zulassung öffnet CRISPR die Tür. Es ist sehr aufregend zu sehen, wie eine Entwicklung, die man aus Science/Nature kannte, bis hierher gekommen ist.

  • Kürzlich erschienener verwandter Beitrag: FDA considers first CRISPR gene editing treatment that may cure sickle cell - https://news.ycombinator.com/item?id=38354939 - November 2023, 124 Kommentare

  • Vertex hat den Preis für Casgevy auf 2,2 Millionen US-Dollar festgelegt, und Patienten müssen Berichten zufolge vor und nach der Behandlung mehrere Wochen bis mehrere Monate im Krankenhaus bleiben.
    Wie viele Menschen werden diese Behandlung dann tatsächlich bekommen können?

    • Heute ist der erste Tag, daher sind Preis und Wirksamkeit mit hoher Wahrscheinlichkeit im schlechtesten Zustand, in dem sie je sein werden. Wahrscheinlich werden Versicherungen die Kosten übernehmen, und da es sich um eine sehr schmerzhafte und potenziell tödliche genetische Mutation handelt, sind 2,2 Millionen US-Dollar vielleicht gar nicht so viel, wenn man damit das Leben eines Menschen verdoppeln oder ihm zehn zusätzliche Jahre geben kann.
      Eine Quelle, die nützlich wirkte, zu den üblichen Behandlungskosten und geschätzten Eigenanteilen bei Sichelzellkrankheit: https://www.hematology.org/newsroom/press-releases/2022/the-...
    • Medikamente gegen Hepatitis C kosteten bei ihrer Einführung 2014 ebenfalls 100.000 US-Dollar, liegen zehn Jahre später aber inzwischen bei höchstens etwa 25.000 US-Dollar vor Versicherungsdeckung.
      Der heute sichtbare Preis dürfte in den kommenden Jahren ebenfalls sinken. Wenn jemand ein gut besuchtes Blog hat und bereit ist, das über die nächsten fünf Jahre zu verfolgen, wäre eine CRISPR-Preisanalyse wohl ein ziemlich gutes Thema.
    • Die eigentlich gute Nachricht ist, dass es im Vergleich zu den laufenden Behandlungskosten einer unbehandelten Sichelzellkrankheit ähnlich teuer oder sogar günstiger sein könnte.
      „Jede Behandlung ist eine auf den einzelnen Patienten zugeschnittene ‚Einmal‘-Therapie. Deshalb ist die einzelne Behandlung pro Patient teuer. Derzeit wird sie im Vereinigten Königreich auf über 1 Million Pfund und in den USA auf 2 Millionen Dollar geschätzt.
      Das mag prohibitiv wirken, aber man muss die gesamte Kosteneffektivität betrachten und die Behandlungskosten mit den Kosten vergleichen, die entstehen, wenn man die jeweilige Krankheit ohne Behandlung managt. Patienten mit Sichelzellkrankheit benötigen häufige Krankenhausaufenthalte, und das kann sehr teuer werden. Eine Analyse kam zu dem Schluss, dass Casgevy bei 1,5 Millionen Pfund bzw. 1,9 Millionen Dollar kosteneffektiv sein könnte, was innerhalb der geschätzten Kostenspanne liegt. Je länger die Wirkung der Behandlung anhält, desto besser wird auch die Kosteneffektivität. Die Kosten für lebenslange Transfusionen oder Krankenhausaufenthalte summieren sich.“
      https://sciencebasedmedicine.org/first-crispr-treatment-appr...
    • Seltene, aber teure Behandlungen gemeinsam zu bezahlen, ist genau das Problem, das Versicherungen lösen sollen. Für eine Behandlung dieser Art liegt der Preis nicht weit außerhalb des Erwartbaren, und mit der Weiterentwicklung wird sie sicher günstiger werden.
    • Technologischer Fortschritt funktioniert nun einmal so. Die erste Version ist teuer und noch nicht ausgereift, weshalb sie nicht breit genutzt wird; aber eine gewisse Nutzung beweist, dass es funktioniert, hilft, Probleme auszubügeln, und gibt den Herstellern Geld und Anreize, Kosten und Qualität zu optimieren.
      Wenn man dem ein paar Iterationen Zeit gibt, wird es günstig und breit verfügbar werden. Auch das iPhone war anfangs sehr teuer, schwer zu bekommen und eingeschränkt; heute gibt es viele günstige Alternativen, und es ist überall.