CRISPR-Technik zerschneidet Krebszellen selektiv, auch bei Krebsarten, die sich nur schwer medikamentös angreifen lassen
(innovativegenomics.org)- Ein auf CRISPR-Cas12a2 basierender Ansatz erkennt mutierte RNA und zerschneidet anschließend das genetische Material in der betreffenden Zelle großflächig, um den Tod der Krebszelle auszulösen
- Das Ziel ist eine Mutation in einem Tumorsuppressorgen, die in fast der Hälfte aller Krebsfälle vorkommt und mit 70–90 % der Fälle einiger schwer behandelbarer Krebsarten wie Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in Verbindung steht
- Bestehende Krebsmedikamente hemmen oft überaktive Onkogene, aber für Tumorsuppressor-Proteine wie p53 gibt es keine zugelassenen Medikamente, weil sie Funktionsverlust-Mutationen aufweisen und ihnen Bindungstaschen fehlen, an die Medikamente andocken könnten
- Der neue Ansatz löste Chromatin-Zerschneidung und Zelltod nur dann aus, wenn die spezifische mutierte RNA vorhanden war, selbst wenn sich gesunde und Krebszellen nur um ein Nukleotid unterschieden
- Die Technik lässt sich durch Austausch der guide RNA an neue Mutationen anpassen und dadurch schneller testen als die Entwicklung niedermolekularer Medikamente oder Antikörpertherapien, auch wenn die effiziente Verabreichung an Zielzellen weiterhin eine Herausforderung bleibt
Eine häufige Mutation hinter vielen Krebsarten
- Tumorsuppressor-Proteine verhindern auf zellulärer Ebene die Entstehung von Krebs, doch wenn sie nicht richtig funktionieren, sind die Abwehrmechanismen der Zelle eingeschränkt
- Ein neuer CRISPR-basierter Ansatz kann Zellen mit Mutationen in Tumorsuppressorgenen selektiv zerstören, die in fast der Hälfte aller Krebsfälle vorkommen
- Diese Mutation steht bei einigen schwer behandelbaren Krebsarten, darunter Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, mit bis zu 70–90 % der Fälle in Verbindung
- Derzeitige Krebsmedikamente sind überwiegend Inhibitoren, die überaktive Onkogene unterdrücken, während Tumorsuppressorgene bei Mutationen ihre Funktion verlieren und die Tumorbildung nicht mehr hemmen können
- Das p53-Protein ist seit den späten 1980er-Jahren als Tumorsuppressor bekannt, und Mutationen in diesem Gen sind bei vielen Krebsarten ein häufiger Faktor für unkontrolliertes Krebswachstum
- p53-Mutationen sind oft frühe Mutationen in der Kaskade, die Krebs auslöst, und treiben spätere Mutationen an; deshalb gelten sie seit Langem als wichtiges Ziel der Krebstherapie
- Es gibt bislang kein p53-gerichtetes Medikament auf dem Markt, und Tumorsuppressor-Proteinen fehlen die Drug-Binding-Pockets, in die niedermolekulare Wirkstoffe schlüsselartig passen
- Selbst wenn Medikamente auf mutierte p53-Proteine einwirken, ist unklar, ob sie das Protein wieder in seine ursprüngliche Funktion zurückführen können
Zurück zur Grundfunktion von CRISPR
- Während sich die klassische Genom-Editierung oft auf das Reparieren oder Entfernen von Genen konzentriert, zielt dieser Ansatz darauf ab, abnormale Zellen präzise und sicher zu zerstören
- In der Natur dient das CRISPR-System nicht als Werkzeug zur Genkorrektur, sondern als Zerstörer, der das genetische Material eindringender Viren zerschneidet, um Infektion und Vermehrung zu stoppen
- Statt das geschädigte p53-Protein wieder zu aktivieren, nutzt das Forschungsteam einen Ansatz, der Zellen mit bestimmten Mutationen aufspürt und sie mithilfe der Schneidfähigkeit von CRISPR selektiv eliminiert
- Das entwickelte CRISPR-Cas12a2-System wurde darauf ausgelegt, ein bestimmtes RNA-Transkript zu erkennen, das nur in Zellen mit einem mutierten krebsrelevanten Gen entsteht
- In Bakterien wirkt Cas12a2 wie eine „Selbstmordpille“, die absichtlich virusinfizierte Zellen tötet, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern
- In der neu entwickelten Version wird das Cas12a2-Enzym aktiviert, wenn in der Zelle ein Krebssignal erkannt wird, und beginnt dann mit der Chromatin-Zerschneidung, bei der das gesamte genetische Material in der Zelle in kleine Stücke geschnitten wird
- Diese umfassende Zerstörung des genetischen Materials löst den Zelltod aus und entfernt mutierte Zellen, ohne gesunde Zellen anzugreifen
- In Versuchen mit Säugerzellkulturen, in denen gesunde Zellen und Krebszellen gemeinsam getestet wurden, verursachte das System Chromatin-Zerschneidung und Zelltod nur dann, wenn die spezifische mutierte RNA vorhanden war
- Zellen mit der gesunden Wildtyp-Version blieben fast unbeschädigt, obwohl sich die beiden Zelllinien nur um ein Nukleotid unterschieden
- Chemotherapie oder Strahlentherapie töten teilende Zellen im Körper einschließlich gesunder Zellen, doch diese Technik arbeitet wesentlich präziser
Ein Schneidwerkzeug für viele Szenarien
- Die Ergebnisse zu p53 sind auffällig, doch der Hauptvorteil dieser Technologie ist, dass sie wie klassische CRISPR-Genom-Editierung programmierbar ist
- Wenn bei Krebs neue Mutationen entstehen, lässt sich leicht eine neue guide RNA erstellen, um diese Mutation zu erkennen und ihre Wirkung zu testen
- Das Erstellen neuer guide RNA ist deutlich schneller als die Entwicklung niedermolekularer Medikamente oder Antikörpertherapien
- Im nächsten Schritt wird entscheidend sein, Wege zu finden, die Grenzen dieses Ansatzes zu überwinden; wie bei anderen CRISPR-Therapien ist die Verabreichung eine zentrale Herausforderung
- Das große genomschneidende Enzym muss effizient an alle Zielzellen gebracht werden, und bei einigen Krebsarten könnten künftig Kombinationstherapien sinnvoll sein
1 Kommentare
Hacker-News-Kommentare
Ich frage mich, ob es eine Website gibt, auf der man auf einen Blick sehen kann, welche Krebsarten und Mutationen wir praktisch gelöst haben, für welche es Medikamente zur Unterdrückung der Wirkung gibt, für welche experimentelle Medikamente existieren und welche noch nicht behandelbar sind
Ein Diagramm der Fortschritte der letzten 10 Jahre wäre wohl erstaunlich
Noch erstaunlicher ist, dass sich die Zeit von der Formulierung eines biologischen Problems bis zum Erreichen des nächsten Lösungsschritts von Tausenden von Jahren auf Jahrzehnte und bald auf nur noch wenige Jahre verkürzt. Es gibt zwar „AI“, aber die hervorragenden Forscher von heute beschleunigen die Entwicklung in einem Tempo, das vor einigen Jahren kaum vorstellbar gewesen wäre
Ein großer Erfolg, der etwa 20 Jahre zurückliegt, ist Hodenkrebs. Selbst metastasierender Hodenkrebs, bei dem sich Tumoren im ganzen Körper ausgebreitet haben, wie bei Lance Armstrong, kann in manchen Fällen behandelt werden. Dabei wird eine platinbasierte Chemotherapie eingesetzt, aber warum sie bei Hodenkrebs gut wirkt und bei anderen Krebsarten nicht, ist nicht gut verstanden
Ähnlich ist es bei kindlicher Leukämie. Durch die Kombination mehrerer Chemotherapien wurde die Heilungsrate recht stark erhöht; in den 1990er Jahren lag die Sterblichkeit bei kindlicher Leukämie bei 90 %, heute eher bei etwa 10 %
Die meisten anderen Fortschritte der letzten Jahrzehnte stammen aus Früherkennung/Operationen oder aus Prävention wie dem Rauchstopp
Trotzdem gibt es Hoffnung. Als man begann, Krebs auf molekularer Ebene zu untersuchen, fiel früh auf, dass das Gen Ras bei vielen Krebsarten häufig mutiert ist. Die Entwicklung von auf Ras zielenden Medikamenten war sehr schwierig, aber am Ende kam daraxonrasib heraus, und vor ein bis zwei Wochen wurden Ergebnisse einer Phase-3-Studie am Menschen zu Bauchspeicheldrüsenkrebs veröffentlicht, in der es der Standardbehandlung, also der Chemotherapie, deutlich überlegen war. Das bedeutet allerdings, dass Patienten, die sonst innerhalb von ein bis zwei Monaten gestorben wären, nach fünf bis sechs Monaten noch am Leben waren
Der frühere Senator Ben Sasse erhielt im vergangenen Dezember die Diagnose metastasierender Bauchspeicheldrüsenkrebs, dessen historische 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 5 % liegt. Er nimmt daraxonrasib, also wird man die Ergebnisse wohl weiter beobachten
Letztlich sind Menschen ziemlich einfallsreich und kompetent
https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
Ganz vereinfacht bestimmen ein bestimmtes Gen und eine bestimmte Störung die „Art“ des Krebses
Meist kommen zusätzliche genetische Auffälligkeiten hinzu, die dem Charakter des Krebstyps weitere Nuancen verleihen
Tumoren entstehen in Zelltypen mit einem bestimmten Differenzierungszustand und Entwicklungspotenzial, wodurch die Bandbreite möglicher Krebsarten noch größer wird
Der Immunphänotyp eines Tumors bestimmt ebenfalls die Beziehung zwischen Krebs und Körper
Körperzellen sind so aufgebaut, dass sie funktional absterben und ersetzt werden; wenn man versucht, eine bestimmte Zelle oder Zellgruppe zu retten, arbeitet man gegen die großen Prinzipien der Gewebeerhaltung
Sofern man sich nicht speziell um besonders langlebige Zellen sorgen muss, ist es besser, Tumorzellen zu zerstören und die nächsten Zellen ihren Platz einnehmen zu lassen
Es werden weiterhin mehrdimensionale Strategien entwickelt, die darauf abzielen, die genetischen Eigenschaften des Tumors zu unterdrücken und den Immunphänotyp gezielt zur Zerstörung anzugreifen
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology
So wie man Hunderte von Ansätzen braucht, um Probleme beim Raketenstart zu lösen, gilt das auch für Krebs. Deshalb war es im 19. Jahrhundert keineswegs unbedeutend, dass man entdeckte, dass Mikroben und Viren Krankheiten verursachen. Heute wissen wir auch, dass bestimmte Infektionskrankheiten zur Entstehung von Krebs führen können. Das ist eindeutig ein Bündel schwieriger Probleme
Zusätzlich gab es Ende der 1990er und Anfang der 2000er Jahre koordinierte Bemühungen der Branche, die Ursache von Krebs als „intrinsische genetische Defekte“ darzustellen, doch in der Realität ist die Exposition gegenüber industriellen Karzinogenen eng mit verschiedenen Krebsarten wie Hautkrebs und Krebs des Verdauungstrakts verknüpft. Das war ein sehr irreführender und unehrlicher Ansatz, um Regulierung zu vermeiden
Die Grundidee, mit CRISPR/Cas tumorspezifische Mutationen zu erkennen und anschließend die Zelle zu töten, wobei es sich nicht zwingend um krebsauslösende Mutationen handeln muss, ist nicht neu [0, 1, 2]. Frühere Arbeiten nutzten jedoch Cas9 und beschädigten damit nur die DNA an der Zielstelle; hier kommt dagegen Cas12a2 zum Einsatz. Wenn Cas12a2 die Zielsequenz erkennt und aktiviert wird, zerreißt es das Chromatin in der Zelle in Stücke und ist daher deutlich destruktiver
Wie bei anderen Krebstherapien ist es sehr wahrscheinlich, dass Tumoren Resistenzen entwickeln. Vermutlich finden sie einen Weg, Lipid-Nanopartikel abzuwehren, die die CRISPR/Cas-mRNA und die zugehörigen Guide-Sequenzen transportieren, etwa indem sie durch Veränderungen an der Zelloberfläche die Aufnahme von LNPs blockieren oder durch Änderungen der Endosom-/Lysosom-Wege dafür sorgen, dass die mRNA-Fracht abgebaut wird, bevor sie in Protein übersetzt werden kann
[0] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575452/
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-018-30205-2
[2] https://www.nature.com/articles/s41467-020-18875-x
Evolution erzeugt keine Reaktion auf eine Herausforderung, sondern betrifft differenziellen Erfolg
Tumorzellen mit Merkmalen, die Resistenz verleihen, tragen diese wie eine Last mit sich herum, solange sie sie nicht nutzen, während Zellen ohne solche Merkmale ohne diese Belastung leben
Der Selektionsfaktor wirkt hier dann, wenn LNPs mit Fracht die „nicht resistenten“ Tumorzellen zerstören und die „resistenten“ Zellen übrig lassen
Resistenz entsteht nicht als neue Reaktion auf die Herausforderung, sondern existiert bereits und ermöglicht das Überleben angesichts der Medikamentengabe
Ich habe schon gehört, dass Arzneimittelresistenz bei Bakterien zu geringerer Wachstumsrate oder verminderter Virulenz führen kann. Bei Krebs könnte etwas Ähnliches passieren. Ein Medikament, das einen aggressiven Krebs effektiv in einen langsam wachsenden Krebs verwandelt, wäre nicht schlecht
Falls du keinen Zugriff auf den Nature-Artikel hast: Es gibt einen Monat zuvor hochgeladenen Preprint: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723607v1
Nature - https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
Ich habe eine genetische Erkrankung, die mich wahrscheinlich in meinen 70ern umbringen wird, und ich hoffe wirklich, dass CRISPR diese Krankheit vorher erreicht
CRISPR ist ein extrem übertriebener Ansatz, der durch populärwissenschaftliche Vermarktung Rückenwind bekommen hat. Es gibt 1 von der FDA zugelassenes CRISPR-Therapeutikum, während es 7 AAV- und 7 Lentivirus-Therapeutika gibt
Zusammengenommen gibt es 19 zugelassene virale Vektor-Therapien, aber nur 1 CRISPR-Therapie
CRISPR-Ideen aus dem Labor sind einfach Material, das leicht in die Mainstream-Medien gelangt, und ich denke, die tatsächliche Zukunft liegt bei der Auslieferung über virale Vektoren. Warum das nicht denselben News-Zyklus mitgenommen hat, weiß ich nicht
Diese Arbeit behandelt Cas12a2. Das ist ein anderer Mechanismus, und der Ausgangspunkt der Entdeckung war überraschenderweise die Landwirtschaft. Es versucht nicht, Zellen umzuprogrammieren. Es nutzt ein Guide-Protein, um bestimmte Mutationen mit extremer Präzision zu finden, und zerstört nach der Aktivierung die gesamte Zelle
Die Implikationen von Cas12a2 für schwer behandelbare Krankheiten mit bekannten Treibermutationsprofilen sind enorm
Zur Einordnung: Ich habe neue Cas12a2-basierte Forschung zu einer schwer behandelbaren Krankheit, die ich selbst habe, direkt finanziert. Ich habe mit eigenen Augen gesehen, wie meine Krankheit mit dieser Technologie in vitro „behandelt“ wurde, während alle meine Wildtyp-Zellen unbeschädigt blieben. Einige der Forschenden, die ich unterstützt habe, sind Mitautor:innen der verlinkten Arbeit. Ich bin kein Experte auf diesem Gebiet, sondern Softwareingenieur, kann aber Fragen beantworten
Zehntausende Arbeiten haben das erfolgreich genutzt und wichtige wissenschaftliche Fortschritte erzielt, und CRISPR-Cas-Methoden werden heute in fast der gesamten Biologie routinemäßig eingesetzt
Das ist ähnlich, als würde man PCR als „übertrieben“ bezeichnen, nur weil PCR-basierte Infektionsdiagnostik begrenzt ist
Der Vergleich ist selbst ein bisschen ein Kategorienfehler. Das eine ist eine DNA-Editierungstechnologie, die anderen sind Delivery-Plattformen. Die Überhöhung von CRISPR bezog sich meist darauf, wie revolutionär es sein könnte, nicht auf einen Vergleich von Zeitplänen mit bestimmten Technologien auf einer anderen Ebene des Stacks
Die Öffentlichkeit versteht grundlegende Genetik meist nicht besonders gut, und ich denke, das liegt auch daran, dass der naturwissenschaftliche Unterricht in der Schule das nicht ausreichend abdeckt. Man verbringt zu viel Zeit mit mendelscher Genetik und behandelt die zentralen Prinzipien nicht richtig
Da alle Zellen des Körpers eine Kopie der DNA tragen, ist es praktisch unmöglich und ein törichtes Unterfangen, somatische DNA in bedeutendem Umfang flächendeckend zu „editieren“. Erfolgversprechend ist eher das Editieren von Keimbahn-DNA oder Stammzell-DNA, die Regulierung der mRNA-Expression (z. B. Retinoide; auch Retinol-/Adapalen-Creme im Gesicht ist „Gentherapie“) oder das Einbringen fremder mRNA, die die Translationsmaschinerie nutzen kann (z. B. mRNA-Impfstoffe)
Hoffentlich klappt es diesmal wirklich. Ich erinnere mich, dass ich vor fast genau 10 Jahren von einer dieser vorgeschlagenen Krebstherapien begeistert war und mittags Kolleg:innen davon erzählen wollte, woraufhin ich dafür ausgelacht wurde, dass ich daran glaubte
In den letzten 10 bis 20 Jahren gab es auf Ebene der Basistechnologien unglaublich große Fortschritte, aber jede einzelne Technologie reichte für sich genommen noch nicht aus, um einen explosiven Sprung auszulösen, daher wirkte das meiste weiterhin unspektakulär. Jetzt sind mehrere Technologien endlich billig, schnell und gut genug geworden, sodass die ersten Anzeichen davon sichtbar werden
Das ist etwas anderes als die Geschichte eines einzelnen Wundermedikaments, das im Sande verläuft. Es ist eine ganze Klasse von Werkzeugen, die zu frühen therapeutischen Einsatzfeldern heranreift
Auffällig ist, dass sich die Krebsbehandlung von breit angelegter Zerstörung, also Chemotherapie/Bestrahlung, immer stärker hin zur präzisen Identifikation bösartiger Zellen bewegt. Die Frage scheint inzwischen nicht mehr „Können wir Krebszellen töten?“ zu sein, sondern eher „Können wir zuverlässig nur Krebszellen identifizieren und alle erreichen?“ Auch diese Arbeit wirkt wie ein weiterer Schritt in diese Richtung
Was sich ändert, ist nicht die Art der Aufgabe, sondern die Präzision der Werkzeuge. Und selbst da bleibt abzuwarten, ob wir tatsächlich Präzision erreichen können, die das Leben der Patient:innen verbessert
Für den Stand neuer krebstötender Medikamente und die Zulassungsengpässe sind auch die obersten Beiträge auf https://www.writingruxandrabio.com/archive lesenswert
Der Beitrag zu KI und Krebsbehandlung ist https://www.writingruxandrabio.com/p/a-response-to-dario-amo...
Mein langjähriger Partner hatte eine der bösartigsten Krebsarten überhaupt, und es gab keine zielgerichtete Therapie. Er erhielt eine experimentelle Kombination bestehender Medikamente, und einige der Nebenwirkungen waren folgende
Herzstillstand während der Medikamenteninfusion, mehrfach im Verlauf von 18 Monaten Behandlung
disseminierte Pilzinfektion
ein Loch im Gastrointestinaltrakt mit anschließender Sepsis
Das ist nur ein Teil der schrecklichen Auswirkungen
Das galt bereits als „gutes Ansprechen“. Andere Patient:innen starben an der Medikamentenkombination
So sieht langsam vorgehen in der Krebsbehandlung aus
Ich habe tatsächlich selbst gesehen, wie ein Patient aus der ersten Kohorte einer klinischen Studie direkt nach der Infusion eilig ins Krankenhaus gebracht wurde. Dieses Medikament wurde nicht weiterverfolgt. Das derzeitige Verfahren für klinische Studien kann nicht schneller gemacht werden, ohne Menschenleben zu gefährden
Der Artikel enthält zwar nicht viele Details, aber die Formulierung, dass „wie bei anderen CRISPR-Therapien die Verabreichung die zentrale Herausforderung ist und die großen Enzyme für genomische Schnitte effizient in alle Zielzellen eingebracht werden müssen“, lässt darauf schließen, dass sich das Ganze noch im In-vitro-Stadium befindet.
Bis es tatsächlich in der Behandlung von Menschen eingesetzt werden kann, dürfte es wohl noch einige Jahre bis Jahrzehnte dauern. Trotzdem sind das gute Nachrichten.