Ein Molekül, das zwei Proteine verbindet und Krebszellen zur Selbstzerstörung bringt
(med.stanford.edu)- Forschende von Stanford Medicine haben einen Ansatz entwickelt, der den natürlichen Zelltod (Apoptose), durch den täglich etwa 60 Milliarden Zellen entfernt werden, in Krebszellen wieder aktiviert, sodass Tumoren sich selbst abtöten
- Kern des Ansatzes ist es, BCL6 und CDK9, die normalerweise nicht zusammenarbeiten, künstlich miteinander zu verbinden und so die Apoptose-Gene wieder einzuschalten, die BCL6 ausgeschaltet hatte
- In Laborversuchen mit Zellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms zeigte der Ansatz hohe Wirksamkeit; in Tests mit 859 Krebszelltypen tötete er ausschließlich diese Lymphomzellen
- Bei gesunden Mäusen wurden keine offensichtlichen toxischen Nebenwirkungen beobachtet, allerdings wurden auch einige gesunde B-Zellen entfernt, die von BCL6 abhängen; die Antikrebs-Wirkung in Mäusen mit Lymphom wird derzeit untersucht
- Da BCL6 auf 13 Apoptose-fördernde Gene wirkt, könnten mehrere Todessignale gleichzeitig ausgelöst werden; ob sich damit Therapieresistenzen umgehen lassen, ist jedoch noch nicht belegt
Ein Ansatz, der die Überlebensabhängigkeit von Krebszellen in ein Todessignal umkehrt
- Forschende von Stanford Medicine haben eine molekulare Strategie entwickelt, die den natürlichen Eliminierungsprozess von Zellen, die Apoptose, für die Krebstherapie nutzt
- Der menschliche Körper entfernt täglich etwa 60 Milliarden Zellen durch Apoptose und Erneuerungsprozesse
- Dabei handelt es sich vor allem um Blut- und Darmzellen, die durch neue Zellen ersetzt werden
- Die neue Verbindung wurde in einem am 4. Oktober in Science veröffentlichten Paper vorgestellt
- Klassische Chemotherapie und Strahlentherapie töten oft nicht nur Krebszellen, sondern auch viele gesunde Zellen
- Dieser Ansatz nutzt einen molekularen Kleber, der zwei normalerweise nicht miteinander verbundene Proteine zusammenbringt, um die Fähigkeit von Zellen zur selektiven Selbstzerstörung auszunutzen
Wie die Verbindung von BCL6 und CDK9 Lymphomzellen tötet
- Eines der Zielproteine, BCL6, verursacht bei Mutationen das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, eine Form von Blutkrebs
- BCL6 wird auch als Onkogen (oncogene) bezeichnet, also als krebsförderndes Protein
- Im Lymphom sitzt mutiertes BCL6 an DNA-Abschnitten in der Nähe Apoptose-fördernder Gene und schaltet diese Gene aus
- Diese Wirkung trägt dazu bei, dass Krebszellen ihre Eigenschaft beibehalten, nicht zu sterben
- Das von den Forschenden entwickelte Molekül verbindet BCL6 mit einem Protein namens CDK9
- CDK9 wirkt als Enzym, das die Aktivierung von Genen katalysiert
- Das gekoppelte CDK9 schaltet jene Gruppe von Apoptose-Genen ein, die BCL6 normalerweise ausgeschaltet hält
- Anders als viele zielgerichtete Therapien, die in Krebszellen aktivierte Signale abschalten, nutzt dieser Ansatz einen Faktor, von dem Krebszellen für ihr Überleben abhängen, um ein Apoptose-Signal einzuschalten
- Bestehende Ansätze hemmen häufig bestimmte Treiber des Krebses
- Dieser Ansatz konzentriert sich darauf, diesen Treiber in ein Signal zu verwandeln, das Krebszellen tötet
Versuchsergebnisse und Spezifität
- In Labortests tötete das Molekül Zellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms mit hoher Wirksamkeit
- Bei gesunden Mäusen wurden keine offensichtlichen toxischen Nebenwirkungen beobachtet
- Allerdings wurden auch bestimmte Arten gesunder B-Zellen entfernt, die von BCL6 abhängen
- Die Forschenden untersuchen derzeit in Mäusen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, wie gut der Ansatz Krebszellen im lebenden Tier entfernen kann
- Da die Technologie auf BCL6 und CDK9 angewiesen ist, die natürlicherweise in der Zelle vorhanden sind, scheint sie sehr spezifisch für Lymphomzellen zu sein
- Das BCL6-Protein kommt nur in dieser Art von Lymphomzellen und in bestimmten Arten von B-Zellen vor
- In Labortests mit 859 Krebszelltypen tötete diese chimäre Verbindung ausschließlich Zellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms
Resistenzpotenzial und nächste Schritte
- BCL6 wirkt normalerweise auf 13 Apoptose-fördernde Gene
- Wenn mehrere Apoptose-Signale gleichzeitig ausgelöst werden, könnte der Krebs möglicherweise nicht überleben, bevor er Resistenzen entwickelt
- Diese Möglichkeit muss noch getestet werden
- Krebs kann sich schnell an Therapien anpassen, die auf eine einzelne Schwachstelle zielen, und manche Therapien stoppen nur das Wachstum, ohne Krebszellen vollständig abzutöten
- Gerald Crabtree und Nathanael Gray gehören zum Stanford Cancer Institute und sind Mitgründer des Biotech-Startups Shenandoah Therapeutics, das dieses Molekül und ein zuvor entwickeltes ähnliches Molekül weiter testen will
- Ziel ist es, genügend präklinische Daten zu sammeln, um den Start klinischer Studien zu unterstützen
- Die Forschenden planen außerdem, ähnliche Moleküle zu entwickeln, die auf andere Krebstreiber-Proteine abzielen, darunter das Onkogen Ras, das mehrere Krebsarten antreibt
1 Kommentare
Hacker-News-Kommentare
Ich verstehe, dass in den Kommentaren einiges an Zynismus steckt, aber diese Forschung wirkt wirklich cool und wie ein neuer Ansatz.
Historisch hat die Krebsbehandlung darauf gesetzt, dass Krebszellen sich schnell teilen und Stress schlechter aushalten als normale Zellen, und deshalb Chemotherapie und Bestrahlung eingesetzt, die für alle Zellen toxisch sind.
In den letzten Jahrzehnten gab es immer mehr zielgerichtete Therapien, die bestimmte Proteine blockieren, die das Wachstum von Krebszellen fördern, oder Proteine blockieren, die verhindern, dass das Immunsystem Krebszellen abtötet.
Hier ist es deutlich interessanter, dass BCL6 nicht gehemmt, sondern zu einem Guide umfunktioniert wird, der einen Aktivator an BCL6-Ziele bringt und so den Effekt umkehrt, der den Zelltod verhindert hat.
Gezielte Degrader, molekulare Klebstoffe und bifunktionale Moleküle insgesamt sind ein wachsendes Feld in der Krebsforschung.
Die meisten Medikamente funktionieren so, dass kleine Moleküle an eine bestimmte Stelle eines viel größeren Proteins binden und dessen Funktion stören. Bei der großen Mehrheit der Proteine gibt es aber keine Bindestelle, die zugleich hohe Affinität, hohe Spezifität und eine tatsächliche Hemmung der Funktion bietet.
Bei Ansätzen der induzierten Nähe (induced proximity) wie in dieser Studie braucht man nur ein Molekül, das irgendwo an das Zielprotein bindet. Das ist eine Idee, die im Bereich des gezielten Proteinabbaus bereits breit validiert wurde: Man bringt das Zielprotein und eine E3-Ubiquitin-Ligase, die die Proteinabbau-Maschinerie der Zelle rekrutiert, räumlich nahe zusammen.
Das Molekül in dieser Studie unterscheidet sich darin, dass es statt der Proteinabbau-Maschinerie ein Protein nutzt, das die Genexpression beeinflusst. Der Artikel konzentriert sich darauf, dass der Krebs von BCL6 abhängig ist; ein großer Punkt ist aber auch, dass sich solche Plattformen viel stärker verallgemeinern lassen als klassische Small-Molecule-Medikamente, weil die eigentliche Arbeit nicht vom Molekül selbst, sondern vom rekrutierten Protein erledigt wird.
Dieses Prinzip wurde durch gezielten Proteinabbau und PROTACs erschlossen, und diese Studie zeigt, dass es breiter anwendbar sein kann.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
BCL-2-Inhibitoren, insbesondere Venetoclax, werden in der Krebstherapie ziemlich häufig eingesetzt und sind sehr wirksam, weil sie Apoptose auslösen. Sie wurden ursprünglich für B-Zell-assoziierte Krebsarten entwickelt, waren aber so effektiv, dass die FDA sie auch als Erstlinientherapie bei akuter myeloischer Leukämie zugelassen hat.
Krebs durch Auslösen von Apoptose abzutöten, ist also bereits gut bekannt; der neue Teil dürfte vermutlich darin liegen, zwei Proteine zu nutzen, um metabolische Aktivitäten präziser anzuvisieren.
Als Nebenwirkung könnte das Tumorlysesyndrom (TLS) ein großes Thema sein. Wenn Krebszellen zu schnell in den programmierten Zelltod getrieben werden, können die aus diesen Zellen freigesetzten Moleküle sich im ganzen Körper ausbreiten und für den Patienten toxisch werden; bei Venetoclax ist das tatsächlich ein Problem.
Diese Forschungen sind alle vielversprechend, und ich hoffe, dass auch die Diagnostik mithält.
Am vergangenen Wochenende war ich auf der Beerdigung einer 40-jährigen Bekannten, die vier Wochen nach der Diagnose bei ihrer ersten regulären Mammografie an Brustkrebs gestorben ist.
Viele der skeptischen Leute unter 30 hier haben vermutlich noch nicht erlebt, wie Krebsdiagnosen ab Ende 30 oder Anfang 40 im Freundes- und Familienkreis immer häufiger werden.
Ich habe keine Daten, aber gefühlt treten Krebserkrankungen bei Frauen 5 bis 10 Jahre früher auf als bei Männern, selbst wenn Früherkennung und Behandlung möglich sind. Allerdings soll die Gesamtüberlebensrate bei Krebs bei Männern schlechter sein.
Ich entwickle Geräte, Prozesse und Chemikalien zur Herstellung neuer Kontrastmittel für die MRI, mit denen sich Krebszellen lokalisieren und sogar ihr Stoffwechsel verfolgen lässt.
Zum Beispiel kann man hyperpolarisiertes Pyruvat injizieren und verfolgen, wie es in Laktat umgewandelt wird. Im Kern verstärkt die Technik das MRI/NMR-Signal des Kontrastmittels um bis zu das 100.000-Fache.
Wenn das Kontrastmittel metabolisiert wird, entsteht durch Änderungen der chemischen Verschiebung ein eindeutiger Signal-Fingerabdruck, der bei der Charakterisierung von Krebs helfen kann.
Selbst bei Krebsarten wie Lungenkrebs, die eigentlich nicht geschlechtsspezifisch sein sollten, ist die Überlebensrate von Männern niedriger.
Seit Jahren lese ich immer wieder Nachrichten über große Fortschritte bei schwer behandelbaren und chronischen Krankheiten wie Alzheimer, Diabetes und Krebs, aber es wirkt seltsam, weil die tatsächliche Behandlung nicht im gleichen Maß besser zu werden scheint.
Ich weiß nicht, ob Wissenschaftsjournalismus hier unbeabsichtigt eine falsche Botschaft vermittelt, oder ob man solche großen Fortschritte erst Jahrzehnte nach der Veröffentlichung wirklich zu spüren bekommt.
Auch Adipositas ist, selbst wenn man die Therapietreue berücksichtigt, effektiv behandelbar geworden, und Hepatitis C lässt sich statt mit schlecht wirksamen und schwer zu ertragenden intravenösen Therapien mit nur sechs Monaten oraler Medikation heilen.
Das sind enorme Verbesserungen, die Behandlung und Prognose für Hunderte Millionen Menschen verändert haben. Der Weg bis in die Klinik ist lang, aber es gab wirklich große Veränderungen.
Außerdem ist Krebs nicht gleich Krebs, und nicht jede Behandlung entwickelt sich schnell weiter. Wenn ein geliebter Mensch leidet, wird das zur ganzen eigenen Welt.
Vor etwas mehr als einem Jahr habe ich meine wunderschöne Frau verloren. Es war ein aggressiver Krebs mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 0, aber dank Immuntherapie stieg die 5-Jahres-Überlebensrate auf etwa 65 %. Gleichzeitig hat meine 78-jährige Tante einen Lungenkrebs überstanden, der vor 20 Jahren noch ein Todesurteil gewesen wäre.
Es gibt Medikamente, die verhindern, dass man sich mit HIV infiziert, und Medikamente, mit denen HIV-positive Menschen die Krankheit unter Kontrolle halten können.
Wir haben kein Allheilmittel gefunden, aber je nach Krebsart oder Erkrankung gibt es heute viel mehr Behandlungsoptionen.
Es ist keine exponentielle Kurve wie bei Moores Gesetz, aber es gibt stetige inkrementelle Verbesserungen, die sich gegenseitig verstärken.
Verbesserungen passieren eindeutig, aber sie sind schrittweise und daher leicht zu übersehen, nicht nach dem Muster „Wir haben ein Medikament gegen Lungenkrebs entwickelt, damit ist es kein Problem mehr“.
Wenn ein Elternteil um die 60 mit Blutkrebs diagnostiziert wird, ist es ein enormer Unterschied, ob die Lebenserwartung 5 oder 15 Jahre beträgt.
Wenn man Ketogenese auslöst, entstehen als Nebenprodukte Wasserspeicherung und ATP-Produktion, und historisch hat das wie eine indirekte Methode der Apoptose gewirkt.
Die Überlebensraten variieren, aber Fasten hat sich als wirksame Methode erwiesen.
Essen, beziehungsweise das, was heute als Essen durchgeht, ist zu einer so großen Stütze geworden, und die emotionale Bindung der Menschen daran ist so stark, dass schon die Idee einer Ernährungseinschränkung von Anfang an negativ aufgenommen wird.
Trotzdem glaube ich, dass es kulturell Fortschritte in diese Richtung gegeben hat.
Ich hoffe, dass es Sarkom-Patienten helfen kann.
Bei meinem Ehepartner wurde vor etwa einem Monat ein Sarkom im Stadium 4 diagnostiziert, und das Leben, das ich kannte, wurde völlig auf den Kopf gestellt.
An einem Tag machten wir noch gut gelaunt Witze, am nächsten Tag brachte eine Nachricht die Welt zum Einsturz. Unkontrollierbare Trauer, Wut, Verzweiflung und die Gedanken, warum ich, warum mein Vater, kamen über mich.
Wir kennen uns nicht, aber ich wünsche dir und deinem Ehepartner von Herzen, dass ihr gut da durchkommt. Ich hoffe, ihr habt geliebte Menschen um euch, denen ihr euer Innerstes anvertrauen und mit denen ihr sprechen könnt.
Es gibt auch die Stelle: „Die chimäre Verbindung tötete nur Zellen des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms.“
So wie es die Konvention gibt, Titel mit [video] oder [pdf] zu kennzeichnen, fände ich es gut, wenn Artikel über „Durchbrüche“ bei Krebstherapien oder Batteriekapazitäten angeben würden, wo genau sie stehen: theoretische Forschung, Petrischale, Maus, anderes Tier, experimentelle Behandlung, klinische Studie, welche Phase, Prototyp, Demonstration oder marktreife Stufe.
All das kann in einem langfristigen Entdeckungsprozess bedeutsam sein, aber Posts nach dem Muster „Wissenschaftler haben X geschafft und Krebs geheilt“ sollten eine Strafe bekommen. Oft ist es nämlich nur der Stand, dass Krebs in einem Computermodell einer kugelförmigen Maus mit negativer Masse möglicherweise nicht vorhanden war, oder auch nicht.
Seltsam. Die New York Times hat das bereits am 26. Juli 2023 behandelt.
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Ich habe das Gefühl, davon schon einmal gehört zu haben. Ist das tatsächlich neu?
Es gibt auch einen Artikel von 2018 über die Perspektive, Apoptose in der Krebstherapie einzusetzen, in dem auch BCL-2 besprochen wird.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
Nach sieben Jahren sind alle unsere Zellen abgestorben und erneuert, aber dass man diesen Zeitpunkt über Biochemie und miteinander verknüpfte endogene Proteine steuert, habe ich vorher noch nicht gehört.
Krebs hat sehr viele Mutationen, stammt aber grundsätzlich aus unseren eigenen Zellen, also sollte er auf irgendeinen „Befehl“ reagieren müssen, dem unsere Zellen folgen.
Apoptose zur Krebsprävention und -behandlung auszulösen, ist an sich eine alte Geschichte. Wasserfasten verursacht massive Apoptose und soll auch wirksam gewesen sein, um die Zahl der Bestrahlungs- oder Chemotherapiesitzungen stark zu reduzieren oder sogar vollständige Heilungen zu ermöglichen.
Wenn aber jemand biochemische Signalwege und die Aktivierung der Genexpression nutzt, um dasselbe zu tun, ist das ziemlich neu.
Headline-Autoren mögen diesen Ausdruck im Kontext von Krebszellen. Mir ist das 2010 zum ersten Mal aufgefallen, als ich nach Behandlungen für das multiple Myelom meines Vaters gesucht habe.
Medizinischer Clickbait.
Solche Schlagzeilen sind immer gut
Die nächste Aufgabe ist, dieses Protein in die Zelle zu bringen