Experimenteller HIV-Impfstoff löste im Menschen seltene und essenzielle Antikörper aus

• Ein HIV-Impfstoffkandidat des Duke Human Vaccine Institute löste in einer kleinen klinischen Phase-1-Studie am Menschen im Jahr 2019 geringe Mengen breit neutralisierender Antikörper aus
• Das Ziel ist die MPER der HIV-1-Hülle, die auch bei Mutationen des Virus relativ stabil bleibt und damit zum Angriffspunkt für Antikörper werden kann, die mehrere HIV-Stämme blockieren
• Von 20 gesunden HIV-negativen Teilnehmenden erhielten die meisten nur 2 Dosen, dennoch wurden eine Serum-Antwortrate von 95 % und eine CD4+-T-Zell-Antwortrate im Blut von 100 % festgestellt
• Bei einer teilnehmenden Person trat eine nicht lebensbedrohliche allergische Reaktion auf, woraufhin die Studie gestoppt wurde; das Forschungsteam hält einen Zusatzstoff für die wahrscheinlichste Ursache
• Es sind stärkere Reaktionen und die Zielausrichtung auf andere verwundbare Stellen nötig; ein erfolgreicher HIV-Impfstoff wird wahrscheinlich mindestens 3 Komponenten haben, die auf unterschiedliche Virusbereiche abzielen

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Frühe Antikörperreaktion durch einen MPER-gerichteten Impfstoff

• Der vom Duke Human Vaccine Institute entwickelte HIV-Impfstoffkandidat löste in einer kleinen Gruppe von Menschen, die 2019 in die klinische Studie aufgenommen wurden, geringe Mengen breit neutralisierender HIV-Antikörper aus
• Die am 17. Mai in Cell veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass eine Impfung eine Antikörperreaktion gegen verschiedene HIV-Stämme anstoßen kann und dass dieser Prozess innerhalb weniger Wochen sichtbar werden kann
• Ziel des Impfstoffs ist die membrannahe externe Region (MPER) der HIV-1-Hülle
  • Die MPER ist ein Bereich, der auch bei Mutationen des Virus stabil erhalten bleibt
  • Antikörper gegen diesen Bereich können Infektionen durch mehrere zirkulierende HIV-Stämme blockieren
• Barton F. Haynes bewertet die Ergebnisse als Fortschritt, der zeigt, dass sich Antikörper, die die am schwersten zu neutralisierenden HIV-Stämme bekämpfen, durch Immunisierung auslösen lassen
  • Der nächste Schritt besteht darin, stärkere neutralisierende Antikörper gegen andere Teile von HIV auszulösen, um ein Entkommen des Virus zu verhindern
  • Das Forschungsteam sieht das Ziel noch nicht als erreicht an, hält den weiteren Weg nun aber für deutlich klarer

In Phase 1 beobachtete Reaktionen und Grund für den Abbruch

• Das Forschungsteam analysierte die Phase-1-Daten des Impfstoffkandidaten, den Haynes und S. Munir Alam am DHVI entwickelt hatten
  • Die Teilnehmenden waren 20 gesunde HIV-negative Personen
  • 15 erhielten 2 der geplanten 4 Dosen
  • 5 erhielten 3 Dosen
• Schon nach zwei Impfungen wurden zwei Kennzahlen beobachtet, die auf eine starke Immunaktivierung hindeuten
  • Reaktionsindikatoren: {b:95,100}
  • Die Serum-Antwortrate lag bei 95 %
  • Die CD4+-T-Zell-Antwortrate im Blut lag bei 100 %
  • Der Großteil der Serumreaktionen ließ sich auf den vom Impfstoff anvisierten Virusbereich zurückführen
  • Auch breit neutralisierende Antikörper wurden nach zwei Impfungen ausgelöst
• Wilton Williams erklärt, dass für das Entstehen breit neutralisierender Antikörper eine Reihe von Ereignissen nötig ist und dies nach einer Infektion normalerweise Jahre dauert
  • Die Herausforderung der Impfstoffentwicklung bestand darin, diesen Prozess in deutlich kürzerer Zeit nachzubilden
  • Bei diesem Impfstoffmolekül traten neutralisierende Antikörper innerhalb weniger Wochen auf
• Die Studie wurde wegen einer nicht lebensbedrohlichen allergischen Reaktion bei einer teilnehmenden Person abgebrochen
  • Diese Reaktion ähnelt selten berichteten Fällen nach COVID-19-Impfungen
  • Das Forschungsteam untersuchte die Ursache und hält einen Zusatzstoff für die wahrscheinlichste Erklärung

Bedingungen auf dem Weg zu einem stärkeren HIV-Impfstoff

• Die wichtigen Immunzellen des Impfstoffs blieben in einem Entwicklungszustand, in dem sie weiterhin Mutationen erwerben konnten und sich so an das sich verändernde Virus anpassen konnten
• Es braucht Arbeit an robusteren Reaktionen und daran, mehr Bereiche der HIV-Hülle ins Visier zu nehmen
  • Ein erfolgreicher HIV-Impfstoff wird wahrscheinlich mindestens 3 Komponenten haben, die auf unterschiedliche Virusbereiche abzielen
  • Haynes ist der Ansicht, dass alle verwundbaren Stellen der Hülle angegriffen werden müssen, damit das Virus nicht ausweichen kann
  • Die Ergebnisse zeigen, dass breit neutralisierende Antikörper durch Impfung im Menschen ausgelöst werden können, und liefern eine Grundlage dafür, denselben Ansatz mit Immunogenen zu wiederholen, die auf andere verwundbare Stellen abzielen

[GN⁺]

Hacker-News-Kommentare

• Eine Animation, die den Prozess zeigt, wie HIV eine einzelne T-Zelle infiziert
  https://vimeo.com/260291607

  • Es wäre schön, wenn das jemand als eigenen Beitrag posten könnte. Ich würde gern die Reaktionen von Leuten mit Fachwissen zu diesem Video lesen
    Viren sind wirklich erstaunlich, und dieses Video zeigt besonders gut, wie viele zentrale Systeme HIV kapert. Jetzt verstehe ich besser, warum eine „Heilung“ für Viren als eine Art heiliger Gral gilt. Ich frage mich, wie man so etwas stoppen kann, ohne den normalen und essenziellen Zellprozessen Kollateralschäden zuzufügen
  • Die Detailtiefe des Wissens über diesen Prozess ist erstaunlich. Ich habe so ein Gebiet nie studiert und dachte bei jedem Schritt: „Woher wissen wir das überhaupt?“
  • Der erstaunlichste Teil des Videos war für mich der Transkriptionsprozess. Es sieht aus wie der Kopf einer Turing-Maschine, der das „Band“ abtastet
    Dass so etwas im Körper auf Nanometer-Skala passiert, ist wirklich beeindruckend
  • Dieses Video ist beängstigend. Der Gedanke, dass diese viralen Maschinen wie aus einer fremden Welt unzählige seltsame Dinge pro Sekunde in meinem Körper tun, ist gruselig
  • Die Animation ist wirklich beeindruckend, daher würde ich jetzt auch gern eine aktualisierte Version sehen, die sogar die Funktionsweise von Impfstoffen einschließt

• Der eigentliche Fachartikel ist hier: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8
  Ich weiß nicht, warum die Pressemitteilung nicht direkt darauf verlinkt hat

• Es gibt die Stelle: „Andere Merkmale des Impfstoffs waren ebenfalls vielversprechend, insbesondere dass zentrale Immunzellen in einem Entwicklungszustand blieben, in dem sie weiterhin Mutationen erwerben konnten, sodass sie sich zusammen mit dem sich ständig verändernden Virus weiterentwickeln konnten“
  Soweit ich es verstehe, findet somatische Hypermutation nur innerhalb von Keimzentren statt, daher frage ich mich, ob das hier der Fall ist

• Der Cell-Artikel ist hier: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8

  • Ich verstehe nicht, warum die Pressemitteilung nicht auf den Fachartikel verlinkt hat

• Die Ergebnisse wirken sehr vielversprechend. Allerdings scheint die Verabreichung bereits 2017 erfolgt zu sein, daher frage ich mich, warum wir erst jetzt davon erfahren

  • Wenn die Immunität nicht lange anhält, ist das nicht besonders wertvoll. Es gibt bereits kurzfristig wirksame Mittel wie PrEP
    Wenn sie bis ins fünfte Jahr, also bis 2019, angehalten hätte, wäre das sehr bedeutsam
  • Der Fachartikel wurde am Freitag veröffentlicht

• Das sieht nach einem nützlichen Präventionsmittel aus. Um bereits infizierte Patienten dauerhaft zu behandeln, wäre vermutlich zusätzlich eine separate Therapie nötig, die das Provirus mit CRISPR entfernt
  https://www.bbc.com/news/health-68609297

  • Man sollte nach EBT 101 suchen. Die klinische Studie am Menschen für eine CRISPR-basierte HIV-Therapie hat letztes Jahr begonnen
    Sie wird von dem Team durchgeführt, das mit derselben Methode SIV bei Affen behandelt hatte
  • Nach meinem sehr vereinfachten Verständnis als Laie könnte ein HIV-Impfstoff auch für HIV-positive Menschen nützlich sein. Wenn die Infektion gut kontrolliert ist, könnte er die Übertragung von infizierten auf nicht infizierte Zellen verringern

• Ich bin kein Immunologe und kenne mich auch mit Biologie nicht besonders aus. Ich frage mich, wie bedeutend dieses Ergebnis ist und ob es vertrauenswürdig wirkt

  • Dass sich Antikörper induzieren lassen, die auf stabile Teile des Virus zielen, ist beeindruckend. Gegen Ende sieht es so aus, als brauche man einen vielschichtigen Ansatz, um mit Mutationen umzugehen
    Ich bin kein Immunologe, aber der Artikel selbst war ziemlich oberflächlich. Wenn es sich um eine klinische Studie handelt, sollte es dann nicht ein Whitepaper oder einen Fachartikel geben?

• Ich bin überhaupt kein Experte auf diesem Gebiet, daher kann man das Folgende als uninformierte Frage verstehen. Soweit ich weiß, wurde HIV tatsächlich nützlich eingesetzt, um den Liefermechanismus einiger potenzieller Therapien zu entwickeln
  Könnte diese Art von Impfstoff solche Therapien unwirksam machen?

  • Nein. Das Ziel des Impfstoffs ist die virale Proteinhülle, die die Bindung von Antikörpern auslösen soll. Dass HIV in anderen Anwendungen nützlich ist, liegt daran, dass einige Proteine wie die Reverse Transkriptase äußerst nützliche molekularbiologische Werkzeuge sind, die als einzelne Komponenten verwendet werden
    Einer der interessant gescheiterten COVID-Impfstoffansätze war der proteinbasierte Impfstoff der australischen University Of Queensland. Die Idee war, ein formstabilisiertes COVID-Spike-Protein zu injizieren[1], um dieselbe Proteinform zu präsentieren wie auf der Virusoberfläche und dadurch eine „präzisere“ Antikörperreaktion auszulösen. Frei vorliegende Proteine aus einfach zerkleinerten Viren sehen dagegen nicht in derselben Form aus
    Das Problem war, dass die Technologie auf einer Proteinsequenz namens gp41 basierte. gp41 ist eine Untereinheit des HIV-Spike-Proteins. Es war weder HIV noch aus einem echten HIV-Virus abgeleitet, sondern eine separat klonierte Sequenz, die im Labor hergestellt wurde
    Leider erzeugte jedoch ein Teil der Immunreaktion auf den Impfstoff HIV-bindende Antikörper, die echten HIV-bindenden Antikörpern ähnlich genug waren, um bei HIV-Tests falsch positive Ergebnisse auszulösen. Das heißt, man konnte über mehrere Monate HIV-positiv testen, obwohl man tatsächlich nicht mit HIV infiziert war, sondern lediglich genügend Antikörper gebildet hatte, um auf die üblichen HIV-Testverfahren zu reagieren. Ein HIV-PCR-Test hätte zum Beispiel gezeigt, dass keine Infektion vorlag. Da es aber andere Impfstoffoptionen gab, war es praktisch problematisch, viele Menschen in eine Lage zu bringen, in der sie sich in Tests nur schwer von der HIV-positiven Gruppe unterscheiden ließen
    [1] https://www.nature.com/articles/d42473-020-00504-2

• Erwähnt diese Pressemitteilung der Universität wirklich Cell, verlinkt aber nicht den Fachartikel? Ziemlich frustrierend

  • https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.033

• Ich frage mich, wie stark die Unterschiede der Immunreaktion zwischen verschiedenen Gruppen ausfallen werden