HIV-Prävention

• Lenacapavir ist ein antiviraler Wirkstoff zur Behandlung und Prävention von HIV. Bei seiner Zulassung 2022 war es der erste Capsid-Inhibitor auf dem Markt und erzielte in einer großen Präventionsstudie außergewöhnliche Ergebnisse.
• Der Wirkmechanismus stört direkt den Zusammenbau der Proteinhülle des Virus; auffällig sind seine medizinisch-chemischen Merkmale wie Molekulargewicht 968, zehn Fluoratome, Propargylsulfon und ein fusionierter Cyclopropylring.
• In einer Studie mit mehreren Tausend freiwilligen Frauen in Hochrisikogebieten in Südafrika und Uganda zeigte eine Injektion alle sechs Monate eine 100%ige Prävention von HIV-Infektionen. Wegen der überwältigenden Wirksamkeit wurde die Studie zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse gestoppt.
• Die Vergleichsgruppe erhielt eine Kombination von HIV-Medikamenten, die sowohl zur Behandlung als auch zur Prävention eingesetzt wird, dennoch traten einige wenige Infektionen auf. Die Therapietreue bei täglich einzunehmenden Regimen bleibt in der Praxis eine Einschränkung.
• Dieses Ergebnis setzt die Messlatte für klinische Studien zu HIV-Impfstoffen und anderen Präventionsmedikamenten deutlich höher und rückt Lenacapavir als Präventionsmittel in den Fokus, das die jährlich über eine Million HIV-Neuinfektionen verringern könnte.

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Wirkmechanismus von Lenacapavir und Ergebnisse der Präventionsstudie

• Lenacapavir ist ein antiviraler Wirkstoff zur Behandlung und Prävention von HIV und war bei seiner Zulassung 2022 der erste Capsid-Inhibitor, der den Markt erreichte.
• Diese Wirkstoffklasse stört direkt den Zusammenbau der Proteinhülle des Virus; unter den verschiedenen antiviralen Ansätzen gegen HIV hatte es zuvor keinen erfolgreichen Fall dieser Art gegeben.
• Chemisch handelt es sich um ein Molekül mit Molekulargewicht 968, zehn Fluoratomen, Propargylsulfon und einem fusionierten Cyclopropylring.
• Bei mehreren Tausend freiwilligen Studienteilnehmerinnen in Hochrisikogebieten Südafrikas und Ugandas ergab eine zweimal jährliche Injektion eine Präventionsrate von 100% gegen HIV-Infektionen.
• Das Ergebnis erhielt bei einer Konferenz einen lang anhaltenden stehenden Applaus; die zugehörige Studie erschien im NEJM.
• Ein 100%iger Erfolg in einer großen klinischen Studie ist selten; die Studie wurde wegen der überwältigenden Wirksamkeit zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse gestoppt.

Vergleichsgruppe und Schwierigkeiten für Folgestudien

• Die Standard-Vergleichsgruppe erhielt eine Medikamentenkombination, die sowohl zur HIV-Behandlung als auch zur Prävention eingesetzt wird, doch in dieser Kohorte blieb eine kleine, aber reale Infektionsrate bestehen.
  • Diese Infektionen könnten auf mangelnde Therapietreue gegenüber dem Medikamentenregime zurückzuführen sein.
  • Theoretisch sollte auch die Kombinationstherapie die Krankheit verhindern, doch in großen realen Umgebungen ist es nicht einfach, die tägliche Einnahme durchzuhalten.
  • Eine Injektion alle sechs Monate kann unter solchen Bedingungen eine stabilere Präventionsform sein.
• Studien mit Männern laufen in mehreren Ländern, darunter den USA; Ergebnisse werden Ende dieses Jahres oder Anfang nächsten Jahres erwartet.
• Die Ergebnisse von Lenacapavir legen die Messlatte für HIV-Impfstoffkandidaten sehr hoch und erschweren das Studiendesign für Impfstoffe oder andere Anti-HIV-Medikamente.
  • Wenn der Vergleichsmaßstab 0 Infektionen ist, stellt sich die Frage, welche Kontrollgruppe überhaupt möglich ist.
  • Offen bleibt auch die Frage, ob ein Vergleich mit anderen Standards ethisch vertretbar ist.
• HIV ist heute so gut behandelbar, dass die Krankheit in einem stabilen Zustand gehalten werden kann und ein langes Leben möglich ist; dennoch kommt es weiterhin zu jährlich über einer Million Neuinfektionen.
• Das Ergebnis einer 100%igen Prävention und das Injektionsschema alle sechs Monate können als klinischer Erfolg von seltenem Ausmaß in der HIV-Prävention gelten.

[GN⁺]

Hacker-News-Kommentare

• Ein weiterer großartiger Aspekt hier ist, dass dieses Medikament zu einer völlig neuen Wirkstoffklasse gehört. Nach Derek Lowes Einschätzung ist es ein ziemlich ausgefeiltes Medikament, und als Ende der 2010er Integrase-Inhibitoren wie dolutegravir aufkamen, hielt man es für möglich, Neuinfektionen um 90–95 % zu senken; dieses neue Medikament scheint dieses Ziel noch realistischer zu machen.
  Wegen Resistenzen besteht immer das Risiko, bereits wirksame Medikamente zu verlieren, daher kann der Wert von redundanten Optionen gar nicht hoch genug eingeschätzt werden.

  • Es gibt ein Video eines UW-Professors aus dem Jahr 2022, das auch den Wirkmechanismus zusammenfasst.
    https://www.youtube.com/watch?v=9IbzMbfEMIY
  • Redundante Optionen sind bei HIV-Medikamenten sehr wichtig, und es sollten deutlich mehr Ressourcen in Medikamente, Therapieschemata und Impfstoffe fließen, die die schrecklichen Auswirkungen von HIV-Infektion und AIDS stark verringern können.
    In den vergangenen mehr als 35 Jahren gab es enorme Fortschritte. Der Ehemann meiner inzwischen verstorbenen Schwester hatte Hämophilie und wurde, wie viele Hämophiliepatienten in den USA[0], mit HIV infiziert, weil die Pharmaindustrie sich weigerte, Blutprodukte[1] zu testen, obwohl sie die Risiken kannte, und diese dennoch verkaufte.
    Meine Schwester pflegte ihren Mann fast 15 Jahre lang, und er starb 1996 langsam und unter großen Schmerzen. Auch meine Schwester war HIV-positiv, und weil niemand da war, der sich um sie hätte kümmern können, wollte sie nicht auf dieselbe Weise leiden und nahm sich am Memorial-Day-Wochenende 1996 das Leben.
    Ironischerweise erhielt der erste Protease-Inhibitor erst 5 oder 6 Monate später die FDA-Zulassung. Umso tragischer ist der Gedanke, dass sie vielleicht heute noch leben würde, wenn sie gewartet hätte.
    Deshalb unterstütze ich Forschung zur Prävention, Behandlung und Heilung von HIV/AIDS nachdrücklich und stimme auch voll zu, dass wir bessere Medikamente und Therapien brauchen.
    Allerdings kann jeder Wert übertrieben werden, auch die Redundanz von HIV-Medikamenten. Etwa in der Art: „Wenn HIV-Medikamente nicht ausreichend redundant sind, wird alles Leben im Universum ausgelöscht“, „Die Sonne explodiert 2043“ oder „In sechs Wochen werden die Meere kochen und verdampfen“.
    Übertreibung kann kurzfristig motivierend sein, aber wenn man HIV/AIDS langfristig stoppen will, sollte man solche Formulierungen besser vermeiden. Sie machen das Argument billig und können am Ende sogar die benötigten Ressourcen verringern.
    Du darfst widersprechen, aber dann bekommst du Krebs im Endstadium[2].
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917149/
    [1] https://www.cbsnews.com/news/bayer-says-it-settled-decades-o...
    [2] Du merkst, was ich gerade gemacht habe, oder?

• Ich frage mich, wie teuer dieses Medikament sein wird. Wenn ein Medikament, das man zweimal im Jahr bekommt, deutlich billiger sein könnte als eines, das man 365-mal im Jahr einnimmt, wäre das ein großer Wandel.
  Die bisherigen täglich einzunehmenden Tabletten sind wirklich teuer. Australien wusste, dass PrEP die HIV-Übertragung praktisch beseitigen könnte, aber es dauerte Jahre und heftige Debatten, bis man sich entschied, die Kosten zu tragen.
  Das war vor COVID, und heute ist man Ausgaben für öffentliche Gesundheit gegenüber aufgeschlossener, aber günstige PrEP könnte in armen Ländern, in denen HIV-Prävention besonders wichtig ist, einen großen Unterschied machen.

  • In den USA wird die Injektion wahrscheinlich absurd teuer sein. Gilead verlangte für Truvada fast 2.000 Dollar pro Monat, und bei Descovy ist es ähnlich.
    Generisches Truvada kostet heute etwa 30 Dollar im Monat, daher war der Preis von Anfang an kein Problem der Herstellungskosten. Es scheint ziemlich klar, dass Gilead solche neuen Medikamente und Injektionspräparate entwickelt, um sich auf die Zeit nach dem Patentablauf von Descovy vorzubereiten.
    Man verlässt sich darauf, dass der Staat die Versicherer verpflichtet, Injektionspräparate zu übernehmen, und das treibt den Preis nach oben.
  • Wenn es wie bei anderen durch geistige Eigentumsrechte gebundenen Medikamenten läuft, wird der Preis ungefähr dem entsprechen, „welchen Wert die Begünstigten ihrer HIV-Resistenz beimessen“, und wahrscheinlich in der Nähe dessen liegen, was heute verlangt wird.
  • Die Häufigkeit der Verabreichung hat keinen Einfluss auf den Preis. Arzneimittelpreise werden nicht nach dem Kosten-plus-Prinzip festgesetzt.
  • Warum sollte man auf Gewinn verzichten? Ich weiß nicht, auf welcher Grundlage du das annimmst.
    Wenn Heilung = X Dollar ist, dann ist eine tägliche Behandlung X/365, eine monatliche X/12 und zweimal im Jahr X/2.
    Wenn man sich vorstellt, wie ein Manager dieses Unternehmens sagt: „Es ist für die Patienten bequemer, also verzichten wir auf 50/52 unseres Gewinns“, dann frage ich mich, wie viele Stunden zwischen dieser Rede und seiner Entlassung liegen würden.
  • Wenn die Vergangenheit ein Maßstab ist, wird es so teuer wie möglich sein. Wahrscheinlich sogar noch teurer.

• Ich verstehe es vielleicht nicht vollständig, aber das scheint eine enorme Leistung zu sein. Wenn allerdings ein erheblicher Teil der weltweiten Risikogruppen, zum Beispiel die geschätzten 60 Millionen Menschen, geimpft würde, um die weltweite HIV-Inzidenz stark zu senken, besteht dann nicht das Risiko, dass in einigen Jahren Lenacapavir-resistente Stämme zunehmen?
  Ich frage mich, ob das vergleichbar ist mit dem Anstieg antibiotikaresistenter Bakterien durch den Einsatz von Antibiotika oder ob das ein völlig anderes Thema ist.

  • Laut einer anderen Quelle wirkt dieses Medikament auf zwei Arten. Erstens verhindert es, dass HIV den Zellkern infizierter Zellen erreicht, wodurch die Virusreplikation gestört und damit die Vermehrung verhindert wird.
    Der zweite Mechanismus greift, wenn die Integration des HIV-Genoms bereits stattgefunden hat. Lenacapavir behindert dann die Produktion viraler Nachkommen und sorgt dafür, dass diese „defekt werden und keine anderen Zellen infizieren können“.
    Es stört die Replikation also sowohl in frühen als auch in späten Phasen des HIV-Lebenszyklus, sodass es für das Virus schwieriger sein dürfte, sich anzupassen. Das ist ähnlich wie bei den derzeit weit verbreitet verschriebenen PrEP-Mitteln Descovy oder Truvada, die ebenfalls zwei verschiedene Wirkstoffe in einer Tablette enthalten und nicht zu einer nennenswerten Zunahme von Resistenzen geführt haben.
  • Nicht wirklich. Dasselbe Grundprinzip wird seit mehr als zehn Jahren verwendet; der Unterschied ist, dass frühere Injektionspräparate alle 2 Monate verabreicht werden mussten, während es hier alle 6 Monate möglich ist.
  • HIV-Arzneimittelresistenz ist tatsächlich ein reales Problem, und ich verstehe nicht, warum andere Kommentare das Resistenzrisiko so herunterspielen.
    Wegen des Resistenzrisikos nehmen HIV-positive Menschen mehrere Medikamente in Kombination ein, und auch bei PrEP mit Truvada oder Descovy sind regelmäßige HIV-Tests vorgeschrieben. Wenn jemand positiv wird, muss die Behandlung auf eine Medikamentenkombination ausgeweitet werden.
  • Als Witz gesagt: Ich warte immer noch darauf, dass Bakterien irgendwann eine Resistenz gegen kochendes Wasser entwickeln.
    Im Ernst: Je nach Erreger kann er sich so entwickeln, dass er Impfstoffen entkommt — oder auch nicht. Gegen Polio wird man nicht jedes Jahr geimpft, gegen COVID oder Grippe hingegen schon.
    Ob HIV einen Weg finden kann, diesem Medikament zu entkommen, ist wohl noch zu früh zu sagen, aber es könnte grundsätzlich damit zusammenhängen, wie effektiv HIV in der Bevölkerung überhaupt zurückgedrängt werden kann.

• Dass medizinische Studien wegen Wirksamkeit vorzeitig beendet werden, ist selten, aber wirklich eine sehr gute Sache.

• Ich war etwas skeptisch, weil weder die Zahl der Studienteilnehmer noch das Risikoprofil erwähnt wurden, aber die Stichprobe war weder klein noch handelte es sich um eine Niedrigrisikogruppe. Im Paper steht dazu:
  „Unter den 5.338 Personen, die zu Beginn HIV-negativ waren, wurden 55 neue HIV-Infektionen beobachtet. In der Lenacapavir-Gruppe mit 2.134 Personen gab es 0 Infektionen.“
  Die Infektionen in der Kontrollgruppe traten auch nicht bei Personen auf, die gar nichts unternommen hatten, sondern bei Menschen, die bereits andere Präventionsmedikamente einnahmen.

• Ich frage mich, welche Schritte man tatsächlich unternehmen muss, um sich selbst zu schützen. Was sollte zum Beispiel eine HIV-negative Person tun, wenn sie direkt mit einer HIV-positiven Person oder mit jemandem, dessen Partner HIV-positiv ist, intim wird?
  Reicht es, einen Arzttermin zu vereinbaren und nach einem bestimmten Medikament zu fragen, oder gibt es darüber hinaus noch etwas zu tun, etwa etwas, das man ohne Rezept kaufen kann?
  In diesem Bereich gibt es einfach zu viele Begriffe, die man lernen muss. PrEP ist etwas anderes als PEP, und selbst PEP scheint noch einmal etwas anderes zu sein als das, worum es in diesem Artikel geht. Ein Leitfaden für 2024, der die aktuellen Präventions- und Schutzmöglichkeiten zusammenfasst, wäre hilfreich.

  • Wenn die Viruslast derzeit nicht nachweisbar ist, kann man medizinisches Fachpersonal aufsuchen, angeben, dass man einem Risiko ausgesetzt ist, und um ein PrEP-Rezept bitten[1]
    Wenn man keinen Hausarzt oder keine verlässliche medizinische Anlaufstelle hat, kann Planned Parenthood dabei helfen, sie zu bekommen. Langfristig wird man vermutlich zu Lenacapavir von Gilead wechseln, einer Injektion zweimal pro Jahr[2]
    Der derzeit beste Zustand ist, dass die Viruslast durch antiretrovirale Therapie nicht nachweisbar wird; in diesem Fall kann die Person das Virus nicht auf andere übertragen[3][4][5]
    Dies ist kein medizinischer Rat, sondern dient Bildungszwecken. Die individuelle Situation sollte mit medizinischem Fachpersonal besprochen werden
    [1] https://www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-prevention/using-hiv-medi...
    [2] https://news.ycombinator.com/item?id=40742163
    [3] https://www.hiv.gov/hiv-basics/staying-in-hiv-care/hiv-treat...
    [4] https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prev...
    [5] https://www.hiv.gov/blog/science-validates-undetectable-untr...
  • PEP steht für „Postexpositionsprophylaxe (post-exposure prophylaxis)“, PrEP für „Präexpositionsprophylaxe (pre-exposure prophylaxis)“
    PrEP wird regelmäßig eingenommen, wenn man aufgrund der eigenen sexuellen Gewohnheiten oder aus anderen Gründen ein Risiko kennt; PEP wird nur nach einem konkreten möglichen Expositionsereignis eingenommen, wenn man nicht bereits PrEP nimmt
    Wenn möglich, ist Prävention vor der Exposition besser als nachträgliche Prophylaxe, und die Prophylaxe nach Exposition belastet den Körper stärker und kann krank machen
  • Kliniken machen das in der Regel ziemlich gut. Bei Frauen in Industrieländern ist die Infektionswahrscheinlichkeit im Allgemeinen sehr gering, solange sie nicht häufig mit bisexuellen Männern Analverkehr haben oder injizierbare Drogen konsumieren
    Bei Männern ist es ähnlich: Für heterosexuelle Männer ist das Risiko nicht besonders hoch, für bisexuelle und schwule Männer dagegen höher
    Wenn man einen HIV-positiven Partner hat, ist man mit korrekt eingenommener PrEP ausreichend geschützt. Man muss sie nur immer wie verordnet einnehmen
    PEP ist für Situationen gedacht, in denen man exponiert gewesen sein könnte, und sollte so schnell wie möglich begonnen werden. Ähnlich wie die Pille danach muss sie innerhalb von 72 Stunden nach der Exposition erfolgen, je früher desto besser
    Für Menschen mit ungeschütztem Gelegenheitssex gibt es auch doxypep, das die Wahrscheinlichkeit bakterieller sexuell übertragbarer Infektionen wie Gonorrhö, Chlamydien und Syphilis stark senkt
    Wenn man möchte, dass einem das ein echter Mensch erklärt: In US-Städten gibt es Kliniken, die solche Inhalte gern vermitteln. Aufklärung ist auch eines ihrer Budgetziele
  • PrEP bedeutet, dass eine HIV-negative Person Truvada oder Descovy einmal täglich einnimmt, um eine HIV-Infektion zu verhindern
    PEP bedeutet, dass eine HIV-negative Person nach einer HIV-Exposition innerhalb von 72 Stunden für einen bestimmten Zeitraum antiretrovirale Medikamente einnimmt, um eine Infektion zu verhindern
    In diesem Artikel geht es um injizierbare PrEP. Es gibt bereits eine Injektionsform, die alle 2 Monate verabreicht wird und meist bei Gruppen eingesetzt wird, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie täglich Tabletten nehmen. Dieser Artikel behandelt eine neue Form dieser injizierbaren PrEP, die nur noch einmal alle 6 Monate gegeben wird
  • In den meisten Situationen reichte es aus, einfach „PrEP“ zu sagen. Für Ärzte bedeutete das, Optionen wie Truvada, Descovy und ungefähr das, was „injizierbare PrEP“ genannt wird, zu besprechen
    Auch in Apps wird meist nicht unterschieden, welche Art von PrEP gemeint ist; dort steht einfach „auf PrEP“
    Wenn dieses Medikament auf den Markt kommt, wird es in der allgemeinen Community wahrscheinlich ebenfalls unter „PrEP“ laufen, und die Details wird man dann mit dem Arzt besprechen
    Es gibt auch Doxypep, das einfach Doxy genannt wird. Das hat mit sexuell übertragbaren Infektionen zu tun, aber nicht mit HIV

• „Dieses Medikament soll verhindern, dass HIV-infizierte Zellen den Zellkern erreichen, und so die Virusreplikation stören“ – aber wie genau funktioniert das eigentlich?

  • Laut Wikipedia bindet Lenacapavir direkt an die Grenzfläche, an der die Untereinheiten des HIV-1-Virus-Kapsidproteins (p24) im Kapsid-Hexamer aufeinandertreffen.
    Dadurch werden zentrale Schritte der Replikation gestört, darunter der kapsidvermittelte Import der HIV-1-Provirus-DNA in den Zellkern, der Zusammenbau und die Freisetzung des Virus, die Produktion von Kapsidprotein-Untereinheiten und die Bildung des Kapsidkerns[1].
    Anders gesagt: Es verhindert, dass das Kapsid, also die Proteinhülle des Virus, korrekt gebildet wird, und blockiert dadurch auch den normalen Uncoating-Prozess, nachdem das Virus in die Wirtszelle eingedrungen ist.
    [1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lenacapavir
    [2]: https://en.wikipedia.org/wiki/HIV_capsid_inhibition
  • Wie im Artikel beschrieben, funktioniert es durch die Hemmung des Zusammenbaus des Viruskapsids.
    Nach der Bindung an das p24-Kapsidprotein stört es auch andere Phasen des viralen Lebenszyklus[1].
    „Lenacapavir ist eine Substanz, die die Funktion des HIV-1-Kapsids in mehreren Phasen selektiv hemmt und direkt an die Grenzfläche zwischen den Untereinheiten des Kapsidproteins (p24) im Hexamer bindet. Oberflächenplasmonenresonanz-Sensorgramme zeigten, dass die Bindung von Lenacapavir an Wildtyp-vernetzte Kapsid-Hexamere dosisabhängig und sättigbar ist, mit einer Gleichgewichtsbindungskonstante (KD) von 1,4 nM. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es die Bindung von Kernimportproteinen an das Kapsid verhindert und so den Import der HIV-1-Provirus-DNA in den Zellkern blockiert, die Gag/Gag-Pol-Funktion stört und dadurch Viruszusammenbau und -freisetzung sowie die Produktion von Kapsidprotein-Untereinheiten reduziert, und die Bindungsgeschwindigkeit der Kapsid-Untereinheiten durcheinanderbringt, sodass deformierte Kapside entstehen.“
    1. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e56...

• Derek Lowe schreibt wirklich sehr gut. Wer mehr von ihm lesen möchte, für den ist auch die Reihe Things I Won't Work With lesenswert.
  https://www.science.org/content/blog-post/things-i-won-t-wor...

• Vor 30 Jahren gab es in Südafrika die Angst, man könne sich über den Hörer eines öffentlichen Telefons am Ohr mit HIV infizieren und schließlich daran sterben. Das war absurd und unmöglich, aber diese Angst war da.
  Selbst Ärzte in Unfallstationen fürchteten eine Ansteckung, Stigmatisierung und Fehlinformationen waren massiv, und Hoffnung gab es kaum.
  Wenn man bedenkt, was seitdem passiert ist, ist das erstaunlich: Eine HIV-Diagnose unter Behandlung verändert die Lebenserwartung nicht mehr zwangsläufig, HIV-negative Partner oder Föten infizieren sich unter Behandlung nicht zwangsläufig, und Therapietreue bedeutet heute nur noch zwei Arztbesuche pro Jahr.
  Ärzte haben inzwischen sofort einsetzbare Lösungen für mögliche versehentliche Expositionen, und ich weiß nicht einmal mehr, wann ich zuletzt ein öffentliches Telefon gesehen habe.

• Ein entsprechender Artikel aus dem Jahr 2022: https://www.tht.org.uk/news/heterosexual-hiv-diagnoses-overt...
  Ich war wirklich überrascht, als mir klar wurde, dass wir an einem Punkt angekommen sind, an dem man realistisch von einer Ausrottung von HIV sprechen kann.
  Ich bin absolut kein Unterstützer der Tories, aber man muss ihnen zugestehen, dass sie das Ziel von null HIV-Neuinfektionen im Vereinigten Königreich bis 2030 überhaupt ausgesprochen haben. Soweit ich weiß, unterstützt auch die aktuelle Regierung diesen Plan weiterhin.
  Natürlich bedeuten null Neuinfektionen im Vereinigten Königreich noch nicht die Ausrottung selbst, sondern erst den nächsten Schritt dorthin. Von Lenacapavir hatte ich bisher nichts gehört, aber diese Nachricht aus München ist wirklich großartig.