FDA genehmigt ersten Bluttest zum Nachweis erblicher Krebsveranlagungen für Dutzende Krebsarten

• Die FDA hat das Invitae Common Hereditary Cancers Panel zugelassen und damit den Weg für die Bewertung von DNA-Varianten in 47 Genen geebnet, die mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sind
• Diese de novo-Marktzulassung schafft eine neue Regulierungsklasse, sodass nachfolgende Geräte desselben Typs das FDA-Verfahren zur 510(k)-Vorabzulassung durchlaufen können
• Die FDA hat besondere Kontrollanforderungen einschließlich Kennzeichnung und Leistungstests festgelegt; für die Genauigkeit der Berichterstattung zentraler Varianten gelten hohe Anforderungen an die positive und negative Übereinstimmung
• Der verschreibungspflichtige Test wird durch Blutentnahme am Point of Care und anschließende Laboranalyse durchgeführt; für die Varianteninterpretation werden Literatur, öffentliche Datenbanken, Vorhersageprogramme und die interne kuratierte Datenbank von Invitae gemeinsam genutzt
• Falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse sowie Fehlinterpretationen sind die wesentlichen Risiken; insbesondere falsch-negative Befunde können dazu führen, dass Patienten notwendige Überwachung oder klinische Betreuung verpassen

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FDA-Zulassung und Umfang des Tests

• Die FDA hat den ersten Bluttest zugelassen, der dabei helfen kann, Hunderte möglicher erblich bedingter Varianten im Zusammenhang mit Krebs zu identifizieren
• Das Invitae Common Hereditary Cancers Panel sucht in Blutproben nach DNA-Varianten in 47 Genen, die mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten verbunden sind
• Mit einem einzigen Test können mehrere Gene bewertet werden; eingesetzt wird Next-Generation Sequencing (NGS)
• Jeff Shuren vom FDA Center for Devices and Radiological Health sieht in der Sensitivität und Geschwindigkeit von NGS einen wichtigen Beitrag zu besseren Erkenntnissen über genetische Varianten

Neue Regulierungsklasse und Leistungsanforderungen

• Die FDA hat diesem Test eine de novo-Marktzulassung erteilt und damit eine neue Regulierungsklasse geschaffen
• Nachfolgende Geräte desselben Typs können eine Marktzulassung über das FDA-510(k)-Vorabverfahren erhalten
• Mit dieser De Novo-Zulassung hat die FDA zudem besondere Kontrollanforderungen definiert, die Vorgaben zu Kennzeichnung und Leistungstests festlegen
  • Die Genauigkeit der Berichterstattung für Substitutionen, Insertionen/Deletionen und Kopienzahlvarianten muss im Vergleich zu validierten orthogonalen Methoden eine positive Übereinstimmung von ≥99,0 % erreichen
  • Die negative Übereinstimmung für dieselben Kategorien muss ≥99,9 % betragen

Nachfrage nach erblichen Krebstests und Nutzungslücke

• Laut CDC gibt es mehr als 100 Krebsarten; Krebs ist in den USA nach Herzerkrankungen die zweithäufigste Todesursache
• Die Zahl identifizierter erblich bedingter Krebsvarianten und entsprechender Tests nimmt kontinuierlich zu
• Dennoch steigt die tatsächliche Nutzung solcher Tests in der Praxis nicht in gleichem Maße

Behandlungsablauf und Reaktionen der Patienten

• Ein Forschungsteam des University of Vermont Medical Center arbeitet mit Invitae zusammen, um Patienten mit fortgeschrittenem Krebs frühzeitig zu testen und bei Nachweis pathogener genetischer Varianten eine genetische Beratung anzubieten
• In einer ASCO-Präsentation wurde die Zufriedenheit von Patienten und medizinischen Leistungserbringern mit einem vereinfachten Testverfahren untersucht
  • Mehr als 94 % der Patienten bewerteten positiv, dass der Test während eines regulären Behandlungstermins durchgeführt wurde
  • 82 % der Teilnehmer gaben an, die Testergebnisse sicher zu verstehen

Ablauf des verschreibungspflichtigen Tests und Varianteninterpretation

• Der verschreibungspflichtige Test von Invitae funktioniert so, dass die Probe an einem Point of Care wie einer Arztpraxis entnommen und anschließend an ein Labor geschickt wird
• Für die klinische Interpretation von Varianten werden folgende Quellen genutzt
  • veröffentlichte Fachliteratur
  • öffentliche Datenbanken
  • Vorhersageprogramme
  • die intern kuratierte Variantendatenbank von Invitae
• Die Kriterien zur Varianteninterpretation basieren auf Standards professioneller Fachorganisationen oder Zertifizierungsgremien

Wichtige Gene und assoziierte Erkrankungen

• Zu den klinisch relevanten Genen, die der Test identifiziert, gehören BRCA1 und BRCA2, die mit dem erblichen Brust- und Eierstockkrebssyndrom verbunden sind
• Zu den mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Genen gehören MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM
• CDH1 ist vor allem mit hereditärem diffusem Magenkrebs und lobulärem Brustkrebs verbunden
• STK11 ist mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom assoziiert

Testrisiken und klinische Vorsichtspunkte

• Die wichtigsten mit diesem Test verbundenen Risiken sind falsch-positive, falsch-negative Ergebnisse und Fehlinterpretationen der Resultate
• Falsch-negative Ergebnisse können Patienten in falscher Sicherheit wiegen
• Patienten mit falsch-negativen Befunden erhalten möglicherweise keine angemessene Überwachung oder klinische Betreuung

[GN⁺]

Meinungen auf Hacker News

• Tolle Nachricht. Ich habe den Test von Invitae gemacht; der Anlass war dieser Artikel: https://jakeseliger.com/2023/07/22/i-am-dying-of-squamous-ce...
  Soweit ich es verstehe, bedeutet eine FDA-Zulassung, dass eine Kostenübernahme durch die Versicherung möglich wird
  Von Onkologen habe ich gehört, dass Bluttests im Bereich des Krebsprofilings derzeit fast ein rechtsfreier Raum sind. Dass Bluttests wie CARIS https://www.carislifesciences.com/products-and-services/mole... oder Guardant360 https://guardanthealth.com/products/tests-for-patients-with-... zugelassen werden, scheint aus Versicherungssicht wichtig zu sein

  • Die FDA-Zulassung ist nur der erste Schritt, damit Kliniker sie tatsächlich einsetzen und Versicherer die Kosten erstatten
    Bis man den Arzt um eine Verschreibung bitten und auch eine Erstattung durch die Versicherung bekommen kann, dauert es wahrscheinlich noch etwa zwei Jahre, vielleicht länger
    Allerdings darf das Produkt jetzt rechtlich beworben werden, und theoretisch kann man es auf eigene Kosten machen lassen
  • FDA-Freigabe und Versicherungsschutz sind getrennte Dinge. Ich kenne einen kleinen Hersteller, der seit über drei Jahren ein freigegebenes Produkt verkauft, und kein Versicherer deckt es ab
    Versicherungsschutz ist im Grunde ein Geduldsspiel zwischen Hersteller und Versicherern. Wenn man mit ausreichend Kapital durchhält und Beziehungen zu Führungskräften aufbauen kann, bekommt man Deckung; wenn nicht, wird es schwierig
  • Das geht vielleicht ein wenig in eine unhöfliche Richtung, aber ich frage mich, wie es dir derzeit geht. Ob sich die Lage verbessert hat

• Zur Klarstellung: Dieser Test untersucht 47 Gene, die mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sind. Anders als Bluttests wie Galleri sagt er nicht, ob man aktuell Krebs hat
  0: https://www.galleri.com/

  • Es gibt bereits ziemlich viele Bluttests, die potenziell sagen können, ob man Krebs hat. Ein weiteres Beispiel ist hier: https://www.personalgenome.com/products/elio-plasma-resolve
    Gemeinsam ist ihnen, dass sie alle CLIA-Tests sind und nicht FDA-zugelassen
    Der Invitae-Test aus dem Originalartikel hat eine FDA-Zulassung erhalten, und das ist keineswegs eine kleine Leistung. Es ist ein schwieriger Prozess und stärkt auch die Glaubwürdigkeit der Technologie erheblich
    Wenn Grail seinen Test von der FDA hätte zulassen lassen können, hätte das Unternehmen es bereits getan
  • Ich weiß nicht, welche davon tatsächlich zu konkretem Handeln führen können. Ich frage mich, ob es außer „gesund essen, Sport treiben und nicht rauchen“ spezifische Empfehlungen gibt
    Es sieht so aus, als könnte das einfach nur Angst auslösen

• Was mir bei solchen Tests am meisten Sorgen macht, ist, was es künftig für die Möglichkeit bedeutet, eine Krankenversicherung abzuschließen oder zu behalten, oder für die Prämien, wenn man sein eigenes Risikoprofil kennt. Da ich in den Niederlanden lebe, ist es wahrscheinlich kein großes Problem, aber in den USA könnte es anders sein, und die Zukunft kennt man nicht
  Deshalb habe ich weniger Lust, solche Tests zu machen, oder möchte sie gar nicht machen

  • In den USA gibt es den Genetic Information Nondiscrimination Act von 2008, der Versicherungsdiskriminierung aufgrund genetischer Informationen verbietet. Routinemäßige Bluttests, genauer gesagt Gentests, dürften in den nächsten 50 Jahren zu einem wichtigen Maßstabsgesetz werden, wenn sie die präventive Medizin auf die nächste Stufe heben
    https://www.genome.gov/about-genomics/policy-issues/Genetic-...
  • In den USA sollte das kein Problem sein. Der ACA verlangt von Versicherern, auch Menschen mit Vorerkrankungen abzusichern
    Der im Geschwisterkommentar erwähnte GINA ist hier ebenfalls relevant, aber mir fiel der Name nicht genau ein
  • Ich frage mich, ob solche Informationen sogar eine Einstellung verhindern könnten. Wenn zwei Kandidaten ansonsten gleich sind, könnte ein Unternehmen versucht sein, die Person ohne hohes Krebsrisiko auszuwählen
  • In den USA sollte GINA beim Thema Krankenversicherung schützen, erstreckt sich aber nicht unbedingt auf andere Versicherungsformen
  • Eine eher Science-Fiction-artige Nutzung wäre, dass Prognose-, Diagnose- und Active-Learning-Agenten, die Informationen aus elektronischen Patientenakten ziehen, dies als Vorabwahrscheinlichkeit verwenden
    Auf einem niedrigeren technischen Niveau würden eine Person und ihr Arzt bei einer stark wirksamen tumorbezogenen Variante wachsamer bei der Überwachung oder Untersuchung auf bestimmte Krebsarten sein
    Man sollte bedenken, dass die Prognose bei Krebs dramatisch besser ist, je früher er entdeckt wird

• Invitae leistet wirklich gute Arbeit dabei, hochwertige genetische Diagnostiktests zu kommerzialisieren und sie Verbrauchern direkt zu einem vernünftigen Preis anzubieten. Ich habe es für ein pränatales Screening genutzt; sie boten einen zellfreien DNA-Test zu einem vernünftigen Preis an, der sonst meist nur bei Schwangerschaften im höheren Alter von der Versicherung übernommen wird
  Ich wünschte, Versicherer würden solche Tests abdecken, damit Invitae für seine Arbeit angemessener entlohnt wird, aber das US-Gesundheitssystem ist wirklich seltsam
  Eines der Probleme bei solchen Gentests, insbesondere in Bereichen wie der Pharmakogenomik, ist, dass Ärzte sie noch nicht in Behandlung oder Arbeitsabläufe integriert haben. Selbst wenn der Test also umsetzbare Informationen liefert, wissen sie oft nicht genau, was sie tatsächlich damit anfangen sollen

  • Ich frage mich, welche Anwendungsfälle es bei pränatalen Gentests außer Eugenik gibt

• Ich habe im Zusammenhang mit IVF einmal einen Invitae-Test machen lassen. Ehrlich gesagt: Wenn das möglich ist, wirkt es fast unethisch, nicht zu prüfen, ob es bei einem selbst und dem Partner eine so schwerwiegende genetische Unverträglichkeit gibt, dass man auf IVF ausweichen sollte

• Es stimmt, dass man mit den Karten spielen muss, die man bekommen hat
  Aber es ist gut, die eigenen Wahrscheinlichkeiten zu kennen
  Noch besser ist der Zeitpunkt, an dem wir Krebs behandeln können und neue Karten ziehen dürfen

• Direkter Link zur FDA-Mitteilung:
  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-gran...

• Das ist zwar eine großartige Sache, aber werden solche Gene nicht auch bei günstigen DNA-Tests wie 23andMe identifiziert? Soweit ich weiß, wird auf BRCA1- und BRCA2-Varianten definitiv getestet.
  Oder ich frage mich, ob dieser Test viel mehr Varianten umfasst.

  • 23andMe prüft rund 1 Million Stellen im gesamten Genom und nutzt Korrelationen mit bekannten pathogenen Varianten. Der Test von Invitae sequenziert dagegen tatsächlich die codierenden Bereiche der relevanten Gene sowie einige angrenzende Regionen und kann so seltene[0] Mutationen erkennen.
    Außerdem investiert Invitae enorm viel Aufwand darin zu beurteilen, ob bestimmte Varianten – Varianten, die bei sehr vielen Menschen vorkommen können – gutartig oder pathogen sind.
    Invitae hat insbesondere argumentiert, dass ein Ansatz wie der von 23andMe bei einigen unterrepräsentierten Gruppen viele wichtige Varianten übersehen würde [1].
    Disclaimer: Ich bin ehemaliger Invitae-Mitarbeiter und halte noch Aktien, die früher einmal ziemlich viel wert waren. Alle Ansichten sind meine persönlichen.
    [0] Gemeint ist selten auf Bevölkerungsebene. Als gute Näherung hat jede Person von einem bestimmten Polymorphismus nur 0, 1 oder 2 Kopien.
    [1] https://www.biospace.com/article/invitae-challenges-accuracy...
  • Zwischen dem, was 23andMe technisch und in seinen Berichten abdeckt, und einer tatsächlich betreibbaren medizinischen Test-Lösung besteht ein großer Unterschied. Allerdings bewirbt auch 23andMe die eigenen Ergebnisse als medizinisch relevant: https://www.23andme.com/brca/
    Eine Zeit lang durfte nur Myriad BRCA1/2-Tests durchführen, weil das Unternehmen Patente auf die tatsächlichen Gensequenzen hielt. Der Fall ging bis vor den Supreme Court, und das Gericht entschied, dass menschliche Gensequenzen nicht patentierbar sind.
  • Der Ansatz ist unterschiedlich. 23andMe hat dazu ebenfalls eine kurze Erklärung veröffentlicht: https://customercare.23andme.com/hc/en-us/articles/202904600...

• Invitae hat gute Arbeit dabei geleistet, Gentests auszuweiten und zugänglicher zu machen, hat aber eine riskante High-Growth-Strategie gewählt und dafür bezahlt, als sich das wirtschaftliche Umfeld änderte.
  Ich hoffe, dass diese Arbeit nicht verschwindet, selbst wenn das Unternehmen langfristig in seiner jetzigen Form nicht überlebt.

• Grails Galleri-Test erkennt per Bluttest mehr als 40 Krebsarten, teils bereits in einem so frühen Stadium wie Stadium 1.
  Er kostet etwa 1.000 US-Dollar pro Test.