mRNA-Krebsimpfstoff aktiviert Immunreaktion gegen Glioblastome innerhalb von 48 Stunden

• Forschende der University of Florida haben in der ersten klinischen Anwendung am Menschen mit 4 erwachsenen Glioblastom-Patienten erste Ergebnisse beobachtet, wonach ein personalisierter mRNA-Krebsimpfstoff das Immunsystem schnell aktiviert
• Der Impfstoff wird hergestellt, indem RNA aus dem resezierten Tumor des Patienten extrahiert und amplifiziert, anschließend in mehrschichtige Lipidpartikel-Aggregate verpackt und intravenös verabreicht wird; der Träger wirkt zugleich als Impfstoff und Immunmodulator
• In Maus-Präkliniken, bei 10 Haushunden mit spontan entstandenen Hirntumoren und bei menschlichen Patienten traten ähnliche Immunreaktionen auf; die Tumor-Mikroumgebung wechselte innerhalb von 24 bis 48 Stunden von einem „cold“- in einen „hot“-Zustand
• Für eine Bewertung der klinischen Wirksamkeit ist es noch zu früh, doch in der Hundestudie lag das mediane Überleben bei 139 Tagen und damit über den üblichen 30 bis 60 Tagen bei Hunden mit dieser Erkrankung
• Der nächste Schritt ist eine erweiterte Phase-I-Studie mit bis zu 24 erwachsenen und pädiatrischen Hirntumorpatienten; nach Bestimmung einer sicheren optimalen Dosis sollen etwa 25 Kinder an Phase II teilnehmen

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Erste Anwendung eines personalisierten mRNA-Impfstoffs am Menschen

• Forschende der University of Florida haben Ergebnisse der ersten klinischen Anwendung eines mRNA-Krebsimpfstoffs bei 4 erwachsenen Glioblastom-Patienten veröffentlicht
• Die Ergebnisse wurden in Cell publiziert und zeigen ein ähnliches Muster wie die Immunreaktionen, die in präklinischen Mausstudien und in einer Studie mit 10 Haushunden mit spontan entstandenen Hirntumoren beobachtet wurden
• Die Forschenden wollen diesen Impfstoff in eine erweiterte Phase-I-Studie mit erwachsenen und pädiatrischen Hirntumorpatienten überführen

Herstellung und Verabreichung des Impfstoffs

• Die Strategie besteht darin, aus RNA der eigenen Tumorzellen des Patienten einen personalisierten Impfstoff herzustellen
• Aus dem operativ entfernten Tumor wird RNA extrahiert, mRNA amplifiziert und anschließend in eine biokompatible Lipid-Nanopartikel-Verpackung eingebracht
• Diese Verpackung soll nach der erneuten Injektion in den Blutkreislauf dafür sorgen, dass tumorabgeleitetes Material wie ein gefährliches Virus erkannt wird und so eine Immunreaktion auslöst
• Als Träger werden engineered complex lipid particles genutzt, um multi-lamellar lipid particle aggregates (LPA) zu erzeugen
  • LPA wirkt sowohl als Impfstoff als auch als Immunmodulator
  • Injiziert wird nicht ein einzelnes Partikel, sondern ein Cluster von Partikeln, die sich zwiebelschalenartig gegenseitig umhüllen
  • Die Forschenden gehen davon aus, dass dieses Cluster dem Immunsystem ein stärkeres Warnsignal gibt als einzelne Partikel

Veränderte Tumor-Mikroumgebung innerhalb von 24 bis 48 Stunden

• Der intravenös verabreichte Impfstoff löst eine schnelle Reaktion des Immunsystems aus und stößt eine Abstoßungsreaktion gegen den Tumor an
• Innerhalb von weniger als 48 Stunden wurde beobachtet, dass der Tumor von einem „cold“- in einen „hot“-Zustand wechselte
  • Ein „cold“-Zustand bedeutet, dass nur wenige Immunzellen vorhanden sind und die Immunreaktion unterdrückt ist
  • Ein „hot“-Zustand bezeichnet eine aktive Immunreaktion
• RNA-LPA führte bei Glioblastom-Patienten zu einer schnellen Freisetzung von Zytokinen/Chemokinen, Immunaktivierung und -migration, histologisch bestätigter pseudoprogression sowie zu gliomaspezifischen Immunreaktionen
• Die Forschenden gehen davon aus, dass RNA-LPA die Tumor-Mikroumgebung (TME) in weniger als 24 Stunden reprogrammiert, sodass aktivierte T-Zellen ihre Effektorfunktion ausüben können

Translationale Forschung von Maus über Hund bis Mensch

• Diese Ergebnisse sind das Resultat von 7 Jahren translationaler Forschung, die mit Mausmodellen begann und über Hundestudien bis zu klinischen Studien am Menschen führte
• Die Hundestudie umfasste 10 Haushunde, die spontan Hirntumoren im Endstadium entwickelt hatten und für die es keine anderen Behandlungsoptionen gab
  • Die Halter stimmten der neuen Impfstoffbehandlung zu
  • Hunde sind eine Spezies, bei der spontan Hirntumoren mit gewisser Häufigkeit auftreten, und werden als natürliches Entstehungsmodell für maligne Gliome genutzt
  • Gliome bei Hunden gelten allgemein als Erkrankung im Endstadium
• In der Hundestudie versetzte RNA-LPA die TME nach einer einmaligen Injektion innerhalb weniger Tage in einen „hot“-Zustand und verlängerte das Überleben
• Das mediane Überleben der Hundepatienten betrug 139 Tage und wird mit dem üblichen medianen Überleben von 30 bis 60 Tagen bei Hunden mit dieser Erkrankung verglichen

Frühe Immunreaktionen in der klinischen Studie am Menschen

• Nach der Hundestudie gingen die Forschenden zu einer kleinen, von der FDA genehmigten klinischen Studie über und untersuchten 4 Patienten mit primary MGMT unmethylated glioblastoma
• Der Fokus dieser Studie lag darauf, Sicherheit und Durchführbarkeit zu prüfen, bevor sie in eine größere klinische Studie ausgeweitet wird
• In der ersten beschleunigten Dosiseskalationsstudie am Menschen führte RNA-LPA bei n=3 Patienten zu schneller Zytokin-/Chemokinfreisetzung, Immunaktivierung und -migration sowie zur Expansion der T-Zell-Immunität
• Beim ersten Probanden der erweiterten Phase I wurde nach der vierten Impfung eine signifikante Immunreaktion beobachtet; zudem trat eine histologisch bestätigte pseudoprogression auf
• Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass RNA-LPA in der Peripherie und innerhalb des Tumors als Immunmodulator wirkt und zugleich antigenspezifische Immunität gegen gliomassoziierte Antigene auslösen kann

Krankheitskontext und aktuelle Behandlung

• Das Glioblastom ist die aggressivste und tödlichste Form von Hirntumoren; das mediane Überleben liegt bei etwa 15 Monaten
• Die derzeitige Standardtherapie besteht aus einer Kombination von Operation, Bestrahlung und bestimmten Chemotherapien
• Seit der COVID-Pandemie stehen mRNA-Impfstoffe und -Therapeutika im Fokus, doch dieser Ansatz betont eine neue und besondere Art der mRNA-Verabreichung
• Die zentrale Beobachtung ist, dass bei Mäusen, Haushunden mit spontanem Krebs und menschlichen Hirntumorpatienten ähnliche und starke Reaktionen auftraten

Verbleibende Einschränkungen und nächste klinische Studie

• Für eine Bewertung der klinischen Wirksamkeit des Impfstoffs ist es noch zu früh
• Die Bedingungen, unter denen das Immunsystem genutzt und zugleich potenzielle Nebenwirkungen reduziert werden können, sind noch nicht geklärt
  • Es muss entschieden werden, ob RNA-LPA als neoadjuvante Therapie vor der Operation oder als adjuvante Therapie nach der Operation verabreicht wird
  • Es muss festgelegt werden, ob booster infusions wöchentlich, zweiwöchentlich oder monatlich erfolgen sollen
  • Auch die Gesamtzahl der Impfungen und die Kombination mit Standardtherapien wie Radiochemotherapie stehen noch nicht fest
• Der nächste Schritt ist eine erweiterte Phase-I-Studie zur Validierung der frühen Ergebnisse
  • Geplant sind bis zu 24 erwachsene und pädiatrische Patienten
  • Sobald eine sichere und optimale Dosis bestätigt ist, sollen etwa 25 Kinder an Phase II teilnehmen
• In der neuen Studie soll die Immuntherapie in Zusammenarbeit mit dem Pediatric Neuro-Oncology Consortium an Kinderkliniken im ganzen Land geliefert werden
  • UF erhält den jeweiligen Patiententumor und stellt daraus einen personalisierten Impfstoff her
  • Der hergestellte Impfstoff wird anschließend wieder an das Behandlungsteam des Patienten geliefert

Potenzial als Plattform

• Dieser Ansatz reprogrammiert die angeborene Immunität und löst gleichzeitig eine adaptive Immunantwort aus
• Die Überwindung der tumorinduzierten Immunsuppression und systemischen Toleranz gilt bei vielen immunologisch „cold“ tumors als Voraussetzung für langfristigen Erfolg adaptiver Immuntherapien
• Sayour erwartet, dass diese Technologie synergistisch mit anderen Immuntherapien wirken und zu kombinierten Immuntherapie-Ansätzen führen könnte

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Meinungen auf Hacker News

• Richard Scolyer soll der erste Patient sein, der einen Glioblastom-Impfstoff erhalten hat, und nach 10 Monaten noch am Leben sein
  Ob er mRNA-basiert ist, ist nicht ganz sicher; offenbar wurde nach der Impfung der Tumor operativ entfernt, anschließend erhielt er weitere Impfungen zur Verhinderung eines Rezidivs. Von 10 geplanten Dosen wurden bisher 8 verabreicht, und bislang ist kein Rezidiv aufgetreten
  https://www.facebook.com/ProfRScolyer
  https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...

  • Bei meinem Vater wurde der Tumor ebenfalls operativ entfernt, aber ein 6-cm-Tumor war innerhalb von 3 Monaten vollständig wieder nachgewachsen; 7 Monate später ist er gestorben
  • Ich frage mich, ob das dasselbe ist wie ein Glioblastoma multiforme (GBM)
    Ich bin kein Arzt, aber nach meinem Verständnis ist GBM praktisch ein Todesurteil; Fortschritte in diesem Bereich wären also enorm
  • Glioblastom ist eine wirklich schwere Erkrankung, daher ist das ein ziemlich gutes Ergebnis
  • Ich frage mich, wie man das als Impfstoff bezeichnen kann, wenn die Person bereits ein Glioblastom hat
    Es wirkt eher wie ein Therapeutikum als wie eine präventive Impfung
  • Wenn der Impfstoff darauf ausgelegt ist, den Tumor selbst zu beseitigen, wirkt es etwas seltsam, ihn mit einer Operation zu kombinieren
    Vermutlich soll er den Behandlungsprozess unterstützen

• mRNA und personalisierte Krebsimpfstoffe zeigen bei mehreren Krebsarten großes Potenzial: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
  GBM ist ein besonders übler Krebs, und einer der wenigen anderen klinischen Behandlungskandidaten, die ich kenne, ist DCVax: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
  Bei praktisch tödlichen Erkrankungen wie GBM ist das langsame Zulassungsverfahren der FDA ein großes Hindernis

  • Ich weiß nicht, was mit „langsam“ gemeint ist
    Man kann nicht einfach die gesamte Sicherheitsprüfung überspringen
  • Auch wenn es nicht direkt der Punkt ist: Solche Therapien sind sehr teuer
    Bei NCPDP, über das Apotheken und Versicherer Zahlungstransaktionen austauschen, soll in den nächsten Jahren ein neuer Standard namens F6 kommen; eine der großen Änderungen gegenüber dem aktuellen Standard ist, dass auch Medikamente über 1 Million Dollar in einer einzigen Transaktion abgewickelt werden können
    https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf

• Sieht so aus, als würde es wirken
  Ich hatte immer das Bauchgefühl, dass der wirkliche Weg, Krebs zu kontrollieren, nicht in einem einzelnen Ansatz liegen wird; Krebs mutiert einfach zu stark
  Interessant ist die Erklärung, dass das Injizieren eines „Klumpens aus Partikeln, die wie eine Zwiebel ineinander verschachtelt sind“ das Immunsystem wesentlich stärker aktiviert als einzelne Partikel
  In Tests an Hunden soll der Impfstoff innerhalb weniger Tage die Tumor-Mikroumgebung (TME) umprogrammiert haben, sodass aktivierte Immunzellen den Tumor bekämpfen konnten
  https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2

• Einer der seltenen positiven Effekte, als COVID ausbrach, war, dass viele Menschen in interdisziplinäre Forschung eingestiegen sind
  mRNA-Impfstoffe wurden schon lange vor COVID entwickelt, aber ich frage mich, ob solche therapeutischen Forschungsarbeiten ohne COVID viel länger gedauert hätten
  Ich frage mich auch, welche weiteren Nebeneffekte die COVID-Forschung noch hervorgebracht hat

  • Mir fällt ein Artikel über den „Quellcode“ eines mRNA-Impfstoffs ein: https://berthub.eu/articles/posts/reverse-engineering-source...
    Interessant war die Stelle, die zeigt, wie wichtig die Forschung vor der Pandemie war, um die nötigen Werkzeuge bereitzustellen
    Das unveränderte Spike-Protein faltet sich in eine andere Struktur, sodass ein Impfstoff damit nur eine Immunität gegen den gefalteten Spike erzeugen würde, nicht gegen die spitzen Spike-Strukturen des tatsächlichen SARS-CoV-2. 2017 wurde jedoch festgestellt, dass eine doppelte Prolin-Substitution die S-Proteine von SARS-CoV-1 und MERS in der Präfusionsstruktur stabilisiert, und diese Entdeckung spielte eine große Rolle beim Design der COVID-Impfstoffe
  • mRNA-Therapien gegen aggressive Krebsarten haben das Potenzial, Großes zu leisten
    Sie könnten Fälle schaffen, in denen Krebsarten, die als „Todesurteil“ gelten, gestoppt werden, und in diesem Kontext ergibt die Risiko-Nutzen-Abwägung von mRNA durchaus Sinn
    Was COVID gezeigt hat, ist nicht, dass es keine Risiken gibt, sondern dass Risiken tatsächlich existieren: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
    Biologische Präparate wie Impfstoffe sind heikel; daher sollte die FDA meiner Ansicht nach bei ausreichend aufgeklärten Patienten mit kaum anderen Optionen die Einsatzbeschränkungen lockern und die für diese Therapieklasse nötigen Langzeitstudien vorschreiben
    Wenn man das Leben von Patienten verlängert, die sonst gestorben wären, und dabei sekundäre und tertiäre Risiken aufdeckt, hilft das langfristig allen
    Zwischen Impfgegner- und Impfbefürworter-Lagern ist ein vernünftiges Gespräch über dieses Thema kaum noch möglich geworden, und wieder ist ein weiteres Thema extrem polarisiert
  • Zumindest konnte BioNTech die Milliarden Dollar, die es durch den Kurswechsel auf den COVID-Impfstoff verdient hat, nutzen, um seine Krebs-Pipeline zu beschleunigen
    Klinische Forschung ist teuer, und sie voranzubringen ist schwierig, wenn man mit einer unbewiesenen Plattform um Geld betteln muss

• Der Doktorvater meines Ehepartners ist vor einigen Jahren an Glioblastom gestorben; dadurch wurde sein Karriereweg völlig aus der Bahn geworfen, sämtliche Forschung kam zum Stillstand, und auch die Familie erlebte große Trauer und schwere Zeiten.
  Es ist schwer vorstellbar, wie anders mein Leben verlaufen wäre, wenn diese Behandlung damals verfügbar gewesen wäre.

  • Auch mein Vater ist an derselben Krankheit gestorben, aber ich war damals glücklicherweise noch in der Mittelstufe, sodass es kaum Einfluss auf meinen Berufsweg hatte.
    Es ist schwer vorstellbar, wie anders mein Leben verlaufen wäre, wenn diese Behandlung damals verfügbar gewesen wäre.
  • Ich frage mich, was „PI“ bedeutet.
  • Den Tod eines Menschen so zu beschreiben, dass „der Karriereweg völlig aus der Bahn geworfen wurde und die Forschung zum Stillstand kam“, klingt ziemlich seltsam.

• Je mehr solcher patientenspezifischen Therapien auftauchen, desto mehr mache ich mir Sorgen um das US-Gesundheitssystem.
  Solche Behandlungen werden teuer sein, und langfristig könnte eine Gesellschaft entstehen, in der Menschen mit Geld keinen Krebs bekommen oder zumindest weniger tödliche Krebserkrankungen durchmachen, während Menschen ohne Geld das nicht können.
  Damit würde Krebs zu einem Armutsproblem.
  Das heißt nicht, dass man solche Fortschritte nicht verfolgen sollte; wir müssen darüber nachdenken, wie wir das System so verändern, dass alle Mitglieder der Gesellschaft gleichberechtigten Zugang zur Medizin haben.

  • Die Behandlungsergebnisse bei Krebs unterscheiden sich bereits stark nach Einkommen.
    Bewohner von US-Countys mit niedrigem und mittlerem Einkommen sterben häufiger an Krebs als Bewohner von Countys mit hohem Einkommen; acht Faktoren wie mangelnder Zugang zu hochwertiger klinischer Versorgung, Ernährungsunsicherheit, Rauchen und Adipositas sollen mehr als 80 % des Zusammenhangs zwischen Armut auf County-Ebene und Unterschieden bei der Krebssterblichkeit erklären.
    2014 lag die durchschnittliche Krebssterblichkeit in Countys mit niedrigem Einkommen bei 230 pro 100.000 Einwohner, in Countys mit mittlerem Einkommen bei 205 und in Countys mit hohem Einkommen bei 186.
    https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
  • Das Ziel, allen Mitgliedern der Gesellschaft gleichberechtigten Zugang zur Medizin zu geben, halte ich weder in den USA noch anderswo für ein gesundes oder vernünftiges Ziel.
    Manche Behandlungen sind arbeitsintensiv und teuer und lassen sich schwer auf alle ausweiten; mit der Zeit kann die Belastung zwar sinken.
    Die einzige Möglichkeit, gleiche Versorgung zu schaffen, besteht darin, hochwertige Versorgung abzuschaffen.
  • Wenn man es einfach laufen lässt, werden Kapitalismus und Technologie es mit der Zeit billiger machen.
    Selbst Menschen in Afrika ohne stabile Stromversorgung haben inzwischen magische Taschengeräte, die wie aus Star Trek wirken, und auch für personalisierte Medizin lässt sich ein Weg finden, sie sehr billig zu machen.
    Aber das kann man nicht per Gesetz erzwingen.
  • Wenn Krebs größtenteils zu einem Armutsproblem wird, ist das immer noch eine erhebliche Verbesserung gegenüber einem Problem, das praktisch alle nahezu unerbittlich tötet.

• GBM ist furchtbar.
  Luke Little, der Vertriebs-VP meiner ersten Firma, war einer der Menschen, mit denen ich gern Zeit verbrachte; ich war gerade einmal um die zwanzig, er in den Vierzigern, aber mit seinem schelmischen Blick machte er die Späße von uns jungen Mitarbeitern gern mit und erzählte Geschichten aus der Welt.
  Das Unternehmen wurde übernommen, im Juli gab es einen guten Exit, und ein paar Monate später erlitt er beim Fahren des Cobra, den er sich zur Feier gekauft hatte, einen Anfall; sein Zustand verschlechterte sich schnell, und innerhalb weniger Jahre starb er.
  Er hatte auch einen kleinen Sohn.

• Dass die mediane Überlebenszeit der Hundepatienten 139 Tage betrug, ist zwar besser als die bei Hunden mit derselben Erkrankung üblichen 30 bis 60 Tage, könnte aber eher eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit bedeuten und noch keine Heilung von GBM.

  • Dem Artikel zufolge beträgt die mediane Überlebenszeit bei menschlichem GBM 15 Monate.
    Wenn die Wirkung linear wäre, entspräche das beim Menschen zusätzlichen 19 Monaten Überlebenszeit; angesichts eines Todesurteils namens GBM wären eineinhalb Jahre zusätzlich enorm bedeutsam.
  • Ich sehe das etwas optimistischer.
    Auch der Artikel sagte, es sei noch zu früh, die Wirksamkeit zu beurteilen, und es könnte viele Faktoren gegeben haben, die die Lebensspanne der Hunde unabhängig vom GBM verkürzt haben.
    Wenn Dosis, Zeitpunkt usw. optimiert und die Behandlung früher eingesetzt wird, könnte die Wirksamkeit deutlich besser werden.
  • Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine vollständige Heilung von GBM extrem schwierig bleibt, aber es gibt oft die Hoffnung, dass Therapien miteinander gute Kombinationseffekte erzielen können.
    Nicht nur durch den gemeinsamen Angriff auf die Krankheit, sondern manchmal auch dadurch, dass Läsionen empfindlicher für andere Behandlungen werden.
    Die Hunde erhielten keine menschliche Standardtherapie, daher wissen wir noch nicht, was herauskommt, wenn man Operation, Strahlentherapie, Immuntherapie und Chemotherapie kombiniert.
  • Wenn irgendeine Behandlung das Leben von Patienten um bis zu das Dreifache verlängern kann, ist das – wie in den Hundefällen – ein bedeutsamer Effekt.
    Manche Therapien wirken nur einige Monate lang, aber wenn man mehrere solcher Therapien nacheinander ergänzt, kann daraus ein Jahr werden.
  • Stimmt, das Thema dieses Beitrags ist ein großer Fortschritt in der GBM-Forschung, und das sollte man klar von der „Heilung“ unterscheiden, die der Beitrag nicht behandelt.

• Ich frage mich, ob es ein gutes Buch gibt, mit dem Laien Krebs besser verstehen können
  Ideal wäre ein Buch, das hilft zu verstehen, was Krebs genau ist, welche Varianten es gibt und welche potenziellen Strategien es gibt, diese Krankheit zu besiegen.

  • https://en.wikipedia.org/wiki/The_Emperor_of_All_Maladies
    Gibt einen guten Überblick über die Geschichte der radikalen Chirurgie und Chemotherapie sowie darüber, wie moderne Behandlungen bis 2010 aufgekommen sind.
  • The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer war sehr interessant als Buch, das die überraschend lange und spannende Geschichte des Einsatzes von Immuntherapie in der Krebsbehandlung bis in die Gegenwart nachzeichnet.
    https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
    Mein Onkel ist an einem Glioblastom gestorben, und kurz nachdem ich dieses Buch gelesen hatte, wurde auch bei mir Krebs diagnostiziert; ich erhielt jedoch eine Standardbehandlung und bin hoffentlich geheilt.
    Immuntherapien wie mRNA-Impfstoffe scheinen die beste Hoffnung zu sein, für verschiedene Krebsarten zuverlässige und dauerhafte Heilmethoden zu finden.
    Traurig ist, dass die Heilung für viele geliebte Menschen zu spät kommt.
  • Kein Buch, aber Kurzgesagts Krebs-Serie ist ein guter Einstieg.
    https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
    https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
    Immune von Kurzgesagt-Gründer Philipp Dettmer ist zwar kein Buch über Krebs an sich, enthält aber ein Kapitel über die Beziehung zwischen Krebs und Immunsystem und ist daher auch für solche neuen Immuntherapien sehr relevant.
  • The Emperor of All Maladies von Siddhartha Mukherjee ist hervorragend.
  • Wikipedia ist normalerweise ein ziemlich guter Ausgangspunkt.
    Man findet dort nicht nur Zusammenfassungen, sondern auch weiterführende Referenzlinks.

• Diese Art von Gentherapie-Injektion scheint ein deutlich besseres Einsatzgebiet zu sein, da ihr Zielbereich sehr eng gefasst ist.
  Bei mutierenden Viren wäre es ein ständiger Kampf, nur hinterherzukommen; hier wirkt es deutlich realistischer.
  Ich frage mich, ob es einen möglichen Ersatz für Delivery-Systeme gibt, der zuverlässiger und berechenbarer ist als lipidbasierte Träger.