Demenzrisiko im Zusammenhang mit einem Ungleichgewicht von Blutproteinen im mittleren Lebensalter
(nature.com)- Eine Studie, die mehrere tausend Menschen über 25 Jahre verfolgte, identifizierte ein Ungleichgewicht von Blutproteinen im mittleren Lebensalter als mögliches Signal, das mit einer späteren Demenzentwicklung verbunden sein könnte
- Abnorme Werte bestimmter Proteine könnten ein frühes Merkmal von Alzheimer’s disease oder ähnlichen Erkrankungen sein
- Viele der damit verbundenen Proteine haben offenbar auch Funktionen außerhalb des Gehirns, sodass Risikosignale für Demenz nicht nur auf Veränderungen im Gehirn selbst beschränkt sein müssen
- Die beobachteten Ergebnisse konzentrieren sich darauf, dass aus dem Gleichgewicht geratene Proteinwerte im mittleren Lebensalter mit einer späteren Demenzentwicklung verbunden sind
- Der Zustand der Blutproteine kann als biologisches Signal im Zusammenhang mit dem Demenzrisiko betrachtet werden, lässt sich jedoch nur schwer als eindeutiges Diagnoseverfahren interpretieren
Zusammenhang in einer 25-jährigen Langzeitstudie bestätigt
- Eine Studie, die mehrere tausend Menschen über 25 Jahre begleitete, identifizierte Proteine, die mit der Entstehung von Demenz verbunden sind
- Dieser Zusammenhang zeigte sich, wenn die Proteinwerte im mittleren Lebensalter aus dem Gleichgewicht waren
- Untersucht wurden Proteine, die im Blut gemessen werden
Frühe Signale von Alzheimer’s disease und ähnlichen Erkrankungen
- Abnorme Spiegel bestimmter Proteine könnten ein frühes Merkmal von Alzheimer’s disease oder ähnlichen Zuständen sein
- Dabei handelt es sich jedoch nicht um einen gesicherten diagnostischen Marker, sondern eher um ein mögliches frühes Merkmal
Proteine mit Funktionen außerhalb des Gehirns
- Viele der identifizierten Proteine haben auch außerhalb des Gehirns Funktionen
- Blutproteine, die mit dem Demenzrisiko verbunden sind, müssen daher nicht zwangsläufig nur auf das Gehirn beschränkte Funktionen haben
Umfang und Grenzen der Studie
- Die vorliegenden Informationen konzentrieren sich darauf, dass mehrere tausend Menschen langfristig beobachtet wurden und dass ein Zusammenhang mit einem Ungleichgewicht von Blutproteinen besteht
- Konkrete Proteinnamen, die Höhe des Risikoanstiegs, die Genauigkeit der Tests und Verfahren für die klinische Anwendung sind nicht enthalten
1 Kommentare
Hacker-News-Kommentare
Die Ursache könnten Unterschiede im Stoffwechsel und in der Ausscheidung von Neuronen und Gliazellen sein sowie toxische Effekte durch damit verbundene Entzündungen und deren Veränderungen.
Ich habe kürzlich als PI Fördermittel erhalten, um das Blutproteom und langfristige kognitive Ergebnisse nach einem schweren ischämischen Schlaganfall zu erforschen, mit besonderem Fokus auf die frühe Identifizierung von Demenz nach Schlaganfall. Wirklich ein hochinteressantes Feld.
Gibt es plausible, aber noch unbestätigte kausale Hypothesen wie chronische Entzündung, Leber- oder Stoffwechselerkrankungen, ein ungünstiges Darmmikrobiom oder mehrere Faktoren, oder braucht es einfach mehr Daten?
Wird es zentrifugiert und dann Plasma entnommen, sodass die Proteine komplett in der Lösung sind, oder befinden sie sich in der Buffy Coat oder weiter unten? Eine kurze Erklärung, wo genau diese Proteine gefunden werden und wie sie aufgereinigt werden, wäre hilfreich.
Für Leute wie mich, die versucht haben herauszufinden, wie man dieses Ungleichgewicht positiv verändern kann: Im Artikel heißt es, dass ein bestimmtes Protein namens GDF15 stark mit dem Demenzrisiko zusammenhängt.
Die Forschenden identifizierten insgesamt 32 Proteine, und wenn deren Werte im mittleren Lebensalter aus dem Gleichgewicht geraten, steht das in starkem Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko, später an Demenz zu erkranken. Im Artikel gibt es allerdings keine konkreten Methoden, wie sich diese Proteinwerte steuern ließen; es wirkt eher wie Forschung zur Identifizierung von Biomarkern für Früherkennung und Risikobewertung als wie eine therapeutische Intervention.
GDF15, also Growth Differentiation Factor 15, ist ein Protein, das der Körper natürlicherweise produziert. Es ist ein stressreaktives Zytokin und Teil der körperlichen Reaktion auf Schädigung oder Stresszustände; es ist an verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen wie Entzündung, Stoffwechsel und Apoptose beteiligt. Die Forschung zur Regulierung von GDF15 konzentrierte sich bislang vor allem auf pharmakologische Eingriffe in Kontexten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Wir kennen die Beziehung zwischen diesen Dingen noch nicht. Wie bei vielen Themen rund um Gesundheit und Ernährung sollte man auf Durchbrüche hoffen, dabei aber die aktuelle Unwissenheit anerkennen und sich wohl nicht übermäßig sorgen.
Man könnte also damit anfangen, diese zu vermeiden.
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
Es löst auch die Insulinsekretion aus. Allerdings wurden NSAIDs in der Vergangenheit auch mit Demenz in Verbindung gebracht.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
Es wäre schon ziemlich verrückt, wenn Pharmaunternehmen tatsächlich Demenz und Alzheimer vollständig verursachen würden.
Andere Studien deuten darauf hin, dass es dabei veränderbare Faktoren geben könnte. Je nach Lebensstil oder Umwelt haben manche Bevölkerungsgruppen niedrigere Demenzraten als andere Regionen.
Weiß jemand, wodurch diese Art von Protein-Ungleichgewicht entstehen kann?
Diese Werte korrelieren mit dem Demenzrisiko, aber das bedeutet nicht, dass sie Demenz direkt verursachen. Sie könnten ein Resultat sein, das mit der eigentlichen Ursache der Demenz zusammenhängt.
In der Medizin gab es viele Fälle, in denen man versucht hat, solche messbaren Marker direkt zu verändern, ohne dabei die Grunderkrankung zu heilen. Trotzdem können sie nützliche Hinweise liefern, um die eigentliche Ursache zu finden.
Die Forschung zu einem Zusammenhang zwischen Zöliakie und Hirnschäden steckt noch in den Anfängen, aber es gibt Hinweise, dass das TGM6-Protein, das bei Menschen mit Gluten-assoziierter Sensitivität häufig vorkommt, beteiligt sein könnte. Das ist noch spekulativ, aber ich halte die Ernährung, insbesondere Entzündungen, für einen großen Faktor. Zumindest glaube ich, dass das Nichteinhalten der Diät meinen Vater in diesen Zustand gebracht hat.
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
Menschen mit ApoE4 können Amyloid-Beta-Peptide im Gehirn schlechter entfernen, wodurch sich Plaques ansammeln. Selbst beim gesunden Altern werden die Pumpen der Blut-Hirn-Schranke weniger effizient bei der Entfernung von Amyloid-Beta-Peptiden, und bei Alzheimer-Patienten ist diese Effizienz noch weiter reduziert.
Die Leckage der Blut-Hirn-Schranke bei Alzheimer könnte mit altersbedingtem Perizytenverlust zusammenhängen, während Astrozyten umgekehrt überaktiviert zu sein scheinen. Es gibt auch Forschung dazu, dass die Gabe von von Perizyten sezernierten Faktoren oder ihre Transplantation zur Erhaltung der Funktion zu einer gesünderen Blut-Hirn-Schranke führen könnte.
Zusammengenommen mit der Stelle im Originalartikel, wonach die „Regulation, die das Verklumpen von Amyloid- und Tau-Proteinen im Gehirn von Alzheimer-Patienten verhindert“, wichtig sei, sieht es für einen Laien so aus, als sei die Gesundheit der Blut-Hirn-Schranke ein wesentlicher Faktor bei der Regulation von Proteinen und Peptiden im Gehirn. Bei manchen Menschen, darunter solche mit genetischen Risikomarkern für Alzheimer, könnte die Blut-Hirn-Schranke schneller altern, wodurch diese Regulation schwächer wird.
Einer Mausstudie von 2021 zufolge scheint das Vermeiden übermäßigen Alkoholkonsums ein wichtiger Faktor für die Gesundheit der Blut-Hirn-Schranke zu sein: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; es gibt auch eine Studie von 2022: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
Im Original steht „amyloid and tau proteins“, und im Beitrag von 2021 steht „amyloid beta peptide“; ich weiß nicht genau, ob diese Begriffe in diesem Kontext austauschbar sind oder ob ich einen wichtigen Unterschied übersehe.
Verwandte Studie: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
Veröffentlicht am 3. Mai 2023 als Preprint vor dem Peer Review, und umfasst auch Alzheimer-Demenz.
Das zirkulierende Proteom zeigt die zugrunde liegenden biologischen Krankheitswege; in dieser Studie wurden bei 49.234 Personen aus der UK Biobank über 16 Jahre hinweg mittels Verknüpfung elektronischer Patientenakten die Zusammenhänge zwischen 1.468 Olink-Proteinwerten und dem Auftreten von 23 altersassoziierten Erkrankungen sowie Sterblichkeit untersucht. Es wurden 3.123 Assoziationen zwischen 1.052 Proteinwerten und neu auftretenden Krankheiten berichtet, und 44 Proteine waren Marker für 8 oder mehr Erkrankungen.
Es wurden ProteinScores als proteinbasierte Scores erstellt; im Testdatensatz verbesserten 8 ProteinScores die AUC für die Vorhersage neuer Ereignisse innerhalb von 10 Jahren zusätzlich zu Kovariaten wie Alter, Geschlecht, Gesundheit und Lebensstil. Der ProteinScore für Typ-2-Diabetes war leistungsfähiger als der klinische Marker HbA1c, und das maximale Modell mit ProteinScore, HbA1c und polygenem Risikoscore erreichte eine AUC von 0,90 sowie eine Precision-Recall-AUC von 0,76.
Bild mit 10 Alzheimer-Demenz-assoziierten Proteinen: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
Es gibt auch eine Shiny-App, in der sich Protein- und Krankheitsdaten ansehen lassen: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
Aus dem Artikel allein lässt sich nichts unmittelbar Merkwürdiges ableiten, aber eine Demenzinzidenz von 20 % wirkt zu hoch.
Die aktuell erscheinenden Studien sind interessant. Es scheint denkbar, per Bluttest solche spezifischen Biomarker zu finden und Medikamente wie donanemab, bei denen die Ergebnisse umso besser sind, je früher man beginnt, früher zu verabreichen.
Wenn man Bluttests mit präventiven oder frühen Medikamenten wie donanemab oder lecanemab kombiniert, könnte das wohl deutlich bessere Ergebnisse liefern, als erst beim Auftreten der ersten Symptome mit einer Immuntherapie zu beginnen.
Falls ich an das richtige Medikament denke, hat das nicht ziemlich schwere Nebenwirkungen? Ich meine, die Wahrscheinlichkeit für Hirnblutungen lag bei 30 %.
Schwierig. Ab einem gewissen Alter könnte es das Risiko wert sein, aber ich weiß nicht, ob Medizin in der Praxis wirklich so funktioniert. Einerseits möchte man kein Medikament gegen eine Krankheit geben, die am Ende vielleicht gar nicht auftritt, andererseits will man auch nicht warten, bis es zu spät ist.
Ich hoffe, dass noch zu meinen Lebzeiten irgendeine Behandlung gefunden wird.
In der Liste ist NDST1 interessant. Prinzipiell sollte es nicht im Blutkreislauf zirkulieren, daher ist das, was man tatsächlich sieht, wahrscheinlich ein Signal dafür, dass bei der Ablösung dieses Enzyms aus dem Golgi-Apparat eine Fehlregulation der SPPL3-Aktivität auftritt.
Andererseits scheint NDST1 eher eine Schutzwirkung zu haben, sodass es auch einfach widerspiegeln könnte, dass sich aus irgendeinem Grund mehr davon ablöst. Man müsste prüfen, was die SPPL3-Aktivität reguliert.
Dann frage ich mich, ob die Einnahme von Glucosamin-Präparaten das Demenzrisiko erhöhen könnte.
Bezahlter Link zum Paper: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
Dem Abstract zufolge sind an der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenzen verschiedene biologische Prozesse beteiligt, doch das Verständnis der peripheren biologischen Mechanismen, die in den frühesten Stadien relevant sind, ist begrenzt.
In dieser Studie wurde mithilfe einer groß angelegten Proteomik-Plattform bei 10.981 Erwachsenen mittleren Alters der Zusammenhang zwischen 4.877 Plasmaproteinen und dem 25-Jahres-Risiko für Demenz untersucht; identifiziert wurden 32 demenzassoziierte Plasmaproteine, die an Proteinhomöostase, Immunität, synaptischer Funktion und Organisation der extrazellulären Matrix beteiligt sind.
Bei 15 dieser Proteine wurde der Zusammenhang mit klinisch relevanten neurokognitiven Ergebnissen in zwei unabhängigen Kohorten repliziert, und 12 der 32 standen mit Liquor-Biomarkern für Alzheimer-Krankheit, Neurodegeneration und Neuroinflammation in Zusammenhang. Acht Kandidatenproteine waren im postmortalen Hirngewebe von Alzheimer-Patienten abnormal exprimiert, einige der am stärksten mit dem Demenzrisiko assoziierten Proteine wie GDF15 wurden in diesen Hirngewebeproben jedoch nicht nachgewiesen.
In der Netzwerkanalyse war die Protein-Signatur des Demenzrisikos bei Erwachsenen mittleren Alters etwa 20 Jahre vor Demenzbeginn durch eine Fehlregulation bestimmter Immun- sowie Proteinhomöostase-/Autophagie-Wege gekennzeichnet, etwa 10 Jahre zuvor hingegen durch abnorme Gerinnung und Komplementsignale. Mittels bidirektionaler Zwei-Stichproben-Mendel-Randomisierung wurden neun Kandidatenproteine genetisch als Marker für Alzheimer im mittleren Lebensalter validiert, und für SERPINA3 wurde ein kausaler Zusammenhang mit der Alzheimer-Pathogenese abgeleitet.
Das sieht im wörtlichen Sinn nach derselben Ursache aus wie bei „kindlicher Demenz“. Kindliche Demenz soll zwar anders verursacht sein, aber wegen ähnlicher Symptome so genannt worden sein; Ursache seien genetische Anomalien, durch die sich Proteine in Nervengewebe und Gehirn ansammeln.
Man hielt das für verschieden, aber vielleicht ist es das gar nicht.
Da steht der Satz: „Yu und sein Team hatten zuvor festgestellt, dass Menschen mit Immunerkrankungen später anfälliger für Alzheimer sind“ — schließt das auch Autoimmunprobleme wie später im Leben auftretende Allergien ein?
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)