Neuer HIV-Impfstoff erzielt beispiellose Ergebnisse in präklinischer Studie

 (lji.org)
1 Punkte von GN⁺ 3 시간 전 | 1 Kommentare | Auf WhatsApp teilen
  • Der von LJI, Scripps Research und IAVI entwickelte HIV-Impfstoff löste große Mengen seltener breit neutralisierender Antikörper aus und erzielte damit die bislang stärkste HIV-Antikörperantwort bei Primaten
  • Um dem Problem zu begegnen, dass HIV sich mit Zuckerketten tarnt, schnell mutiert und während der Infektion sogar seine Form verändert, setzt der Ansatz auf Keimbahn-Targeting, bei dem B-Zellen von Anfang an darauf trainiert werden, die gewünschten Antikörper zu bilden
  • Bei Rhesusaffen führte die Gabe eines Priming-Impfstoffs und aufeinanderfolgender Booster dazu, dass etwa 44 % reichlich breit neutralisierende Antikörper bildeten; ob dies tatsächlich vor einer HIV-Infektion schützt, wurde jedoch nicht getestet
  • Die ausgelösten Antikörper ähnelten denen, die bei wenigen HIV-infizierten Menschen gefunden werden, die auf natürliche Weise neutralisierende Antikörper bilden; die Forschenden wollen das Booster-Impfschema verbessern, um die Ansprechrate zu erhöhen
  • Das Priming-Immunogen wurde in HVTN 144 am Menschen evaluiert, und derzeit läuft die Phase-1-Studie IAVI G004; die Wirksamkeit des vollständigen Impfschemas muss jedoch in künftigen klinischen Studien am Menschen gesondert bestätigt werden

Wie HIV der Antikörperantwort entgeht

  • B-Zellen erkennen molekulare Strukturen von Krankheitserregern und bilden Antikörper; während ihrer Reifung passen sie die Antikörperstruktur kontinuierlich an, um noch präziser an verwundbare Stellen zu binden
  • HIV erschwert eine wirksame B-Zell-Antwort durch drei Abwehreigenschaften
    • Es umhüllt seine Oberfläche mit sich ständig verändernden Zuckerketten (Glykanen) und tarnt sich so als menschliche Zelle
    • Es mutiert schnell und vielfältig, nicht nur weltweit, sondern auch innerhalb des Körpers einer infizierten Person
    • Wenn es menschliche Zellen infiziert, kann es seine Form verändern und die von B-Zellen erkannte Struktur unmittelbar unwirksam machen
  • Selbst wenn neutralisierende Antikörper entstehen, können sie durch Mutationen oder Formveränderungen des Virus ihre Wirksamkeit verlieren

Seltene breit neutralisierende Antikörper zu einer allgemeinen Reaktion machen

  • Breit neutralisierende Antikörper können zentrale Virusstrukturen erkennen und daran binden, selbst wenn andere Teile von HIV mutieren
  • Solche Antikörper sind extrem selten und werden nur im Blut einiger HIV-infizierter Menschen gefunden
  • Für einen wirksamen Impfstoff musste eine in der Natur seltene Antikörperantwort in eine allgemeine Immunreaktion verwandelt werden; LJI und Scripps Research arbeiteten dafür 14 Jahre lang zusammen
  • Die Forschungsergebnisse wurden in einem Nature-Artikel veröffentlicht

Reverse Engineering des Reifungswegs von B-Zellen

  • Die Forschenden untersuchten die Eigenschaften von B-Zellen, die HIV-neutralisierende Antikörper bilden, und verfolgten anschließend den Reifungsprozess rückwärts, um zu analysieren, wie sich B-Zellen verändern, wenn sie bestimmten HIV-Strukturen begegnen
  • Wenn B-Zellen früh mit Teilen des Hüllproteins auf der Außenseite von HIV in Kontakt kommen, reifen sie in Richtung der Bildung breit neutralisierender Antikörper
  • Indem Antigene, die eine Immunreaktion auslösen, in ein Impfstoffmodell aufgenommen werden, können B-Zellen darauf trainiert werden, HIV frühzeitig und wiederholt zu erkennen und zu neutralisieren
  • Das Schief Lab von Scripps Research entwickelte per Molekularengineering Impfstoffmoleküle, die echten HIV-Antigenen ähneln

Priming und aufeinanderfolgende Booster-Impfungen

  • Gemeinsam mit dem Emory National Primate Research Center wurde der Impfstoff an Rhesusaffen getestet
  • Der erste Priming-Impfstoff aktiviert die unreifen B-Zellen jedes Tieres, danach lenken aufeinanderfolgende „angeleitete“ Booster sie auf den gewünschten Reifungsweg
  • Der gesamte Impfprozess ist darauf ausgelegt, B-Zellen schrittweise vom unreifen Zustand bis zum breit neutralisierenden Zustand zu führen
  • Da unreife B-Zellen der Keimbahnlinie bereits vor dem Training gezielt angesprochen werden, wird der Ansatz Keimbahn-Targeting (germline targeting) genannt

Ergebnisse und Grenzen der Primatenstudie

  • Etwa 44 % der geimpften Tiere bildeten im Blut breit neutralisierende HIV-Antikörper, und zwar in großen Mengen
  • Im Verlauf des vollständigen Impfschemas wurde aus einer extrem seltenen Antikörperantwort eine vergleichsweise häufige Reaktion
  • In einer verwandten Studie wurde zudem eine separate Strategie zur Beschleunigung der Impfstoff-Antikörperantwort in einem Nature-Immunology-Artikel vorgestellt
  • Antikörper im Blut können HIV begegnen und es potenziell blockieren, doch diese Studie hat keine tatsächliche Schutzwirkung vor Infektionen getestet

Nächste Schritte hin zu klinischen Studien am Menschen

  • Die bei den Tieren entstandenen Antikörper ähneln Antikörpern, die bei wenigen Menschen gefunden werden, die auf natürliche Weise breit neutralisierende Antikörper bilden
  • Die Forschenden gehen davon aus, dass dieser Ansatz wegen immunogenetischer Eigenschaften des Menschen beim Menschen noch erfolgreicher sein könnte
  • Das Crotty Lab plant, Änderungen am Booster-Impfschema zu untersuchen, um die Ansprechrate bei Tieren über 44 % zu erhöhen
  • Das Priming-Immunogen wurde in HVTN 144 am Menschen evaluiert und wird derzeit in der Phase-1-Studie IAVI G004 getestet
  • IAVI, Scripps Research, das HIV Vaccine Trials Network und Partnerinstitutionen planen, das vollständige Impfschema in künftigen klinischen Studien am Menschen zu evaluieren

Verwandte Beiträge

1 Kommentare

 
GN⁺ 3 시간 전
Hacker-News-Kommentare

  • Am interessantesten ist, dass dieser Impfstoff eine Serie von Impfungen ist, die dem Immunsystem einen schrittweisen Lehrplan bietet. Jede Impfung ist etwas anders und zielt auf unterschiedliche Stadien der B-Zell-Entwicklung ab; die Idee, dass eine Impfserie auf diese Weise funktionieren kann, ist neu und beeindruckend.

    • HIV entgeht wirksamen Antikörpern, indem es das Immunsystem dazu verleitet, Antikörper gegen falsche Köder-Zielstrukturen zu bilden, die das Virus sofort mutieren lässt.
      In jeder Phase treffen B-Zellen auf die jeweils neueste Form des Virus, bilden Antikörper gegen verschiedene Stellen und werden danach selektiert, wie gut sie an das Virus binden. Doch auf eine Zelle, die etwas schwächer an das wirklich wirksame Ziel bindet, kommen eine Million Zellen, die stark an die Köder-Zielstruktur binden; diese eine Zelle wird daher nicht ausgewählt.
      Ein Mehrfachimpfstoff mit Germline-Targeting verabreicht nacheinander Zielstrukturen, die genau diese eine unter einer Million Zellen stimulieren, sodass sie selektiert wird. Wenn echtes HIV eindringt, reagiert der Körper zwar auch auf die Köder, kann aber zugleich die durch den Impfstoff vorab vermehrten wirksamen Zellen in großer Zahl produzieren.
      Genauer gesagt muss man B1-Zellen, die jeder besitzt, dazu bringen, über B2 und B3 zu B4 zu mutieren, die die richtigen HIV-Antikörper bilden können. Unter natürlichen Bedingungen werden die Zwischenstufen B2 und B3 kaum selektiert, sodass B4 ohne Eingriff fast nie erreicht wird.
    • Viele moderne Krebsimpfstoffe werden ebenfalls nach diesem Prinzip entwickelt. Langfristig ist das Ziel, personalisierte therapeutische Impfstoffe gegen den jeweiligen Krebs eines Patienten herzustellen; es gibt aber auch Krebsarten, die Impfstoffe nicht erreichen können, und solche, die so aggressiv sind, dass sie den Patienten überwältigen, bevor ein Impfstoff helfen kann.
    • Beeindruckend ist weniger, dass Mehrfachimpfstoffe die Reaktion auf ein bestimmtes Epitop lenken, sondern dass das Immunsystem fortlaufend neue Antikörper erzeugt, die auf unterschiedliche Epitope zielen.
    • Eigentlich funktionieren alle Impfstoffe bis zu einem gewissen Grad so, und der Großteil des schrittweisen Lernens geschieht auf natürliche Weise durch die Interaktion mit Wildtyp-Erregern.
    • Alle Impfstoffe sind eine Art Trainingsdaten für das Immunsystem, eine Lernmaschine. Ähnlich wie bei einem genetischen Algorithmus kombiniert das Immunsystem vorcodierte Bausteine, erzeugt und filtert Varianten und passt sich so an die präsentierten Ziele an.
      Es ist ein erstaunliches System, das sich seit etwa einer Milliarde Jahren entwickelt hat, seit die ersten Vielzeller sich vor Infektionen schützen mussten.

  • HIV-Impfstoffforschung ist spannend, aber praktisch gesehen ist die Unterbindung der HIV-Übertragung mit oralen und injizierbaren Reverse-Transkriptase-Hemmern bereits ein lösbares Problem. Wenn ausreichend in eine breite PrEP-Verfügbarkeit und Public-Health-Aufklärung investiert würde, ließen sich die weiterhin auftretenden Todesfälle und Gesundheitsschäden verhindern.
    Auf einen HIV-Impfstoff zu warten ist ein bisschen so, als würde man erwarten, dass Kernfusion das Energieproblem löst; man sollte die bereits vorhandenen Lösungen tatsächlich nutzen.

    • Nach derselben Logik könnte man auch Teenagerschwangerschaften oder Verkehrsunfälle als bereits gelöste Probleme bezeichnen, doch in der Realität passieren sie weiterhin. Wenn alle immer informiert wären und sich strikt daran hielten, würden viele Probleme verschwinden; aber Menschen wissen Dinge nicht, machen Fehler oder können sich wegen ihrer Umstände nicht an Regeln halten.
      Dass wir tatsächlich weiterhin nach Lösungen suchen, zeigt schon, dass es praktisch kein gelöstes Problem ist. In dieser Realität ist ein Impfstoff ein hervorragendes zusätzliches Mittel zur Verhinderung der HIV-Übertragung.
    • Es ist nur für Menschen annähernd ein gelöstes Problem, die den Expositionszeitpunkt im Voraus kennen, die Kosten und Umsetzung stemmen können und mindestens sieben Tage vorher PrEP vorbereiten können.
      Ein Impfstoff hat den Vorteil, dass er Erwachsenen und Kindern vor Beginn ihres Sexuallebens verabreicht werden und potenziell lebenslangen Schutz bieten kann. Interessant ist auch die Möglichkeit, ART und Impfstoffe zu kombinieren, um HIV-Infizierte zu heilen; wenn das gelingt, wäre es ein enormer Erfolg.
    • Zwei zentrale Faktoren, Kosten und Therapietreue, sind noch nicht gelöst. Auch Aufklärung und Stigmatisierung sind Probleme; in der LGBT-Community ist es vergleichsweise üblich, offen über Infektionsstatus oder die Einnahme von PrEP/doxy zu sprechen, außerhalb davon finden solche Gespräche aber nicht im nötigen Umfang statt, und auch Ärztinnen und Ärzte sprechen es oft nicht aktiv an.
      Derzeit gelten PrEP und doxy nicht einfach als Mittel, mit denen sexuell aktive Menschen sich schützen, sondern als etwas, das man nur bei sogenanntem „riskantem“ Verhalten in Betracht zieht. Mit Geld und Investitionen allein lässt sich das nicht lösen; die Art, wie über Sexualität gesprochen wird, muss sich ändern, und in vielen Ländern können sich selbst Menschen, die es brauchen, die Kosten kaum leisten.
    • HIV kommt in Primatenpopulationen endemisch vor und kann wiederholt auf Menschen überspringen; genau das ist bereits mehrfach passiert. Menschen in Waldnähe müssten ihr Leben lang täglich PrEP nehmen, aber wer aus Armut Wildtiere als Nahrung nutzt, wird sich tägliche Medikamente vermutlich nicht leisten können.
      Ein Impfstoff mit einmaliger Gabe könnte zumindest neue zoonotische Übertragungen verhindern; erst dann ließe sich die weltweite Ausrottung der Krankheit wirklich vorantreiben.
    • Es ist eine falsche Logik zu glauben, nur weil es bereits eine Lösung gibt, brauche man keine zweite Lösung.

  • Derzeit läuft eine Phase-1-Studie, und die meisten HIV-Impfstoffe scheitern in dieser Phase; hoffentlich läuft es gut.

    • Als der Moderna-Impfstoff in Phase 1 ging, habe ich in Erwartung von Gewinnen investiert, aber nichts herausbekommen.

  • Man sollte sich nicht allein auf Pressemitteilungen von Forschungseinrichtungen verlassen. Der eigentliche Artikel ist unter https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5 zu finden, das Peer-Review-Material unter https://media.springernature.com/original/springer-static/es... und unabhängige Berichterstattung unter https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can....

  • Getestet wurde an Rhesusaffen, mit Wirkung bei 44 %. Das ist ein positiver Fortschritt, aber bis zur Anwendung beim Menschen ist es noch ein weiter Weg.

    • Beim Menschen muss es nicht zu 100 % wirksam sein; es reicht, die Übertragung so weit zu verlangsamen, dass die Inzidenz sinkt und es in Richtung Ausrottung geht.

  • In manchen Ländern könnte dieser Impfstoff offenbar zur Pflichtimpfung für Jugendliche gemacht werden, in der Annahme, dass selbst isolierte Teenager ungeschützten Sex haben werden.

  • Vor Ergebnissen am Menschen fällt es schwer, sich über Nachrichten zu HIV-Impfstoffen Hoffnungen zu machen. Zu oft wurden hoffnungsvolle Meldungen enttäuscht, und auch diese Ankündigung enthält viele Schlagwörter und ist schwer zu verstehen.
    Ich frage mich, ob es sich um einen traditionellen Impfstoff handelt, der sich grundlegend von den aktuellen sechs Monate wirksamen Injektionen unterscheidet, oder ob er diese Entwicklungslinie fortsetzt.

    • Der Grund, warum dieser Erfolg groß ist: Man hat einen Weg gefunden, bestimmte Zellen zu induzieren, die schwer zu erzeugen sind und das Virus wirksam bekämpfen können. Manche Menschen bilden solche Zellen bereits, aber diesmal ist es gelungen, den Körper zu ihrer Produktion anzuregen.
      Bis zur Anwendung beim Menschen ist es noch weit, aber es ist ein gewaltiger Sprung und ein bedeutender Schritt, der – wie Laika im Weltraum vor dem Flug eines Menschen – die Möglichkeit künftiger Impfstoffe für Menschen zeigt.
    • Langwirksame antiretrovirale Injektionen sind keine Impfstoffe.

  • Die Zeitleiste von der Entdeckung von HIV/AIDS über die Behandlung bis hin zur „Heilung“ ist ausgesprochen interessant. Ich erinnere mich auch noch deutlich daran, wie Mitarbeiter der Reagan-Regierung bei White-House-Briefings öffentlich Witze über die vielen Todesopfer machten.
    https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
    Hoffentlich bekommen wir jetzt auch ME/CFS, Long COVID und mehr als 80 verwandte Autoimmunerkrankungen gelöst, ohne dass es jeweils 50 Jahre dauert.

  • Bis ein positiver gesundheitlicher Gesamtnutzen nachgewiesen ist, sollte man sich mit Schlussfolgerungen zurückhalten.