Molekulare Modifikation zur Verringerung der Lebertoxizität von Tylenol und zur Steigerung seiner Wirksamkeit

• Das weit verbreitete Schmerzmittel Acetaminophen (Tylenol) wird in großem Umfang verwendet, daher ist das Problem der Lebertoxizität erheblich, und die Suche nach einer sichereren Form ist wichtig.
• Dieses Medikament, das in den USA jede Woche von mehr als 60 Millionen Menschen verwendet wird, ist eine Hauptursache für akutes Leberversagen in den USA und weltweit die zweithäufigste Ursache für Lebertransplantationen.
• Chloe Yehwon Lee untersucht die Möglichkeit, durch Veränderungen am Benzolring des Moleküls die Toxizität zu senken und die schmerzlindernde Wirkung zu erhalten oder zu steigern.
• Nachdem sie die analgetische Wirkung und die toxischen Effekte modifizierter Moleküle mit Computermodellen bewertet hatte, identifizierte und synthetisierte sie ein Kandidatenmolekül.
• Das neue Molekül kann als frühes Stadium auf dem Weg zu einer sichereren und wirksameren Form von Acetaminophen betrachtet werden.

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Das Problem der Lebertoxizität von Acetaminophen

• Chloe Yehwon Lee, Schülerin an der Plano East Senior High School, untersuchte in einem Chemieprojekt des Regeneron Science Talent Search Möglichkeiten, die Lebertoxizität von Acetaminophen zu verringern.
• Acetaminophen, auch als Tylenol bekannt, ist ein Schmerzmittel, das in den USA jede Woche von mehr als 60 Millionen Menschen verwendet wird.
• Dasselbe Medikament ist in den USA eine Hauptursache für akutes Leberversagen und weltweit die zweithäufigste Ursache für Lebertransplantationen.

Ein Ansatz über die Veränderung der Molekülstruktur

• Die Forschung konzentriert sich auf chemische Veränderungen am Benzolring des Acetaminophen-Moleküls.
• Chloe entwickelte Computermodelle, um zu prüfen, welche Eigenschaften die modifizierten Moleküle hinsichtlich schmerzlindernder Wirkung und toxischer Effekte zeigen.
• Das Projektposter ist hier zu sehen: View Poster

Kandidatenmolekül und Potenzial

• Chloe identifizierte und synthetisierte ein modifiziertes Acetaminophen-Molekül.
• Dieses Molekül könnte im Vergleich zum ursprünglichen Acetaminophen weniger lebertoxisch sein und zugleich eine bessere schmerzlindernde Wirkung haben.
• Es könnte ein erster Schritt zur Entwicklung einer sichereren und wirksameren Form von Acetaminophen sein.

Aktivitäten von Chloe Yehwon Lee

• Chloe ist Vorsitzende des Schulorchesters und spielt 1. Violine im Greater Dallas Youth Orchestra.
• Sie gründete den schulischen Girls in STEM-Club und ist dessen Vorsitzende.
• Sie ist eine preisgekrönte Violinistin, die in mehreren Orchestern spielt, und hat Erfahrung im Unterrichten jüngerer Schüler im Violinspiel.
• Sie engagiert sich bei den schulischen Ensembles for Elderly und tritt in assisted living- und memory care-Zentren auf.

[GN⁺]

Hacker-News-Kommentare

• Es kam mir immer seltsam vor, dass Acetaminophen einen niedrigen therapeutischen Index hat. Es fühlt sich an, als käme man schon fast an Leberversagen heran, wenn man genug nimmt, damit es wirkt, und mit Alkohol ist es besonders riskant
  Mir persönlich hilft es nicht einmal besonders gut, sodass ich beim Einnehmen fast gar nichts spüre, und trotzdem ist es erstaunlich, dass es weltweit zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten gehört

  • Was die Wirkung angeht, mag ich es eigentlich ziemlich gern, und bei Kopfschmerzen oder Gelenkschmerzen hat es bei mir wirklich gut geholfen
    Allerdings beunruhigt mich eine relativ neue Studie zu einem möglichen Alzheimer-Risiko: Bei Teilnehmenden, die regelmäßig Paracetamol verwendeten, war das Risiko für neu auftretende Demenz jeglicher Ursache höher als bei Nichtanwendern (adjusted HR 1.18), während für Ibuprofen kein signifikanter Zusammenhang gefunden wurde
    Wie belastbar diese Evidenz ist, weiß ich nicht, weil ich die Forschung dazu nicht ausreichend verfolgt habe, aber es gibt auch andere Studien mit ähnlichen Ergebnissen. Es ist zudem bekannt, dass Paracetamol auch die Stimmung beeinflusst, etwa indem es Empathie dämpft; noch unheimlicher als auf individueller Ebene ist die Vorstellung einer Gesellschaft, in der bei Millionen Menschen das Einfühlungsvermögen abgestumpft ist
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/
  • Sich am therapeutischen Index aufzuhängen, ist ein etwas merkwürdiger Maßstab. Diese Kennzahl beschreibt das Verhältnis zwischen Wirkung und Toxizität
    Acetaminophen ist ein wirksames Schmerzmittel, nur eben in hoher Dosis toxisch. Für Schmerzen geringer Intensität ist es gut geeignet, macht nicht abhängig und bringt nicht die größeren Langzeitprobleme von NSAIDs mit sich, daher hat seine Beliebtheit gute Gründe
  • Schade, dass es bei dir nicht wirkt, aber ich habe persönlich kaum ein Medikament erlebt, das so konsistent und vorhersehbar wirkt. Als meine Kinder klein waren und Fieber hatten, sank es innerhalb von etwa 25 Minuten fast ausnahmslos
    Natürlich habe ich nicht besonders viele Medikamente selbst erlebt, also gibt es vielleicht noch mehr Mittel, die so deutlich wirken
  • Calpol in Großbritannien ist flüssiges Paracetamol für Kinder, und bei fiebernden Kindern hat es wirklich gut geholfen. Jeder Arzt, den wir mit den Kindern aufgesucht haben, sagte, es sei sehr hilfreich, um Fieber zu senken, und man müsse sie nicht unnötig leiden lassen
  • Zwei Tabletten helfen bei meinen Kopfschmerzen sehr gut, aber die Ergebnisse unterscheiden sich von Person zu Person. Der Bereich, in dem Leberschäden drohen, liegt grob bei etwa 14 Tabletten auf einmal, und wenn man Alkohol getrunken hat, kann schon weniger riskant sein
    Soweit ich gehört habe, ist der Tod durch eine Überdosis Acetaminophen eine ziemlich qualvolle Art zu sterben

• Dieselbe Website betreibt auch das hervorragende Printmagazin Science News und liefert Wissenschaftsberichterstattung auf höchstem Niveau direkt nach Hause. Mein Vater war seit ungefähr der Erfindung der blauen LED Abonnent, und ich erinnere mich noch daran, den Artikel darüber in Science News gelesen zu haben
  Sehr empfehlenswert für alle, die Wissenschaft mögen

  • Science News war ein großer Teil meiner Kindheit. Der Vater meines Stiefvaters war Abonnent, und jede Ausgabe wurde leicht benutzt an uns weitergereicht. Wir haben Tausende alter Hefte

• Es hat es in diesem Wettbewerb nicht einmal in die Top 10 geschafft: https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
  Trotzdem sind diese Jugendlichen so beeindruckend, dass es sich kaum in Worte fassen lässt, und ich persönlich hätte diesem Schüler oder dieser Schülerin den Hauptpreis gegeben. Seit ich gesehen habe, wie die letzten Tage meines Großvaters durch die Wirkung von Morphin geraubt wurden, habe ich mir immer ein deutlich wirksameres nicht-narkotisches Schmerzmittel gewünscht

  • https://www.societyforscience.org/press-release/regeneron-is...
    Also unter den Top 4 und 600 Dollar bekommen? Im Vergleich zur Überschrift 9 Millionen Dollar vergeben sind der Ablauf des Programms und die Seitengestaltung verwirrend
  • Reversible Computing, Materialwissenschaft, Genforschung … Es ist kaum zu glauben, dass Schüler auf diesem Niveau arbeiten
  • Das waren wahrscheinlich gar nicht seine letzten Tage. Die moderne Medizin hat sein Leben künstlich aufrechterhalten, und solche letzten Tage sind kein natürlicher Teil des Sterbens
  • Ich dachte, Morphin verursache außer Sucht und Entzugserscheinungen keine gesundheitlichen Schäden am menschlichen Körper
  • Ich befürworte Morphin als kontrolliertes Mittel bei extremen Schmerzen und in der Sterbebegleitung. Ich habe gesehen, dass es tatsächlich wirkt, und habe es nach einer Operation auch selbst bekommen
    Mein Bruder behauptet, fentanyl sei das Beste. Auch das kann in kontrollierter Umgebung erstaunlich wirksam sein

• Wenn das nicht nur in Simulationen, sondern auch in der Realität funktioniert, wäre das unglaublich cool. Auch dass der Autor 17 Jahre alt ist, ist erstaunlich

  • Es soll nicht heißen, dass es etwas Schlechtes ist, ins Familiengeschäft einzusteigen, aber dass der Vater dieses Schülers einen PhD in Biochemie von UT Tyler hat, ist wohl kaum ein völliger Zufall
  • Bei solchen Artikeln fällt mir manchmal schon das Lesen schwer. Meine Kinder sind auch sehr klug, aber dieses Mädchen scheint dem, was sie tun, um das Tausendfache voraus zu sein, und auch dem, was ich tue, um das Tausendfache
    Vielleicht ist das einfach ein Hochstapler-Syndrom, aber wenn ich solche Artikel lese, habe ich manchmal das Gefühl, im Leben nicht genug erreicht zu haben. Gleichzeitig weiß ich, dass ich im Job zu den stärkeren Kollegen gehöre und dass mich als medizinischen Dienstleister alle Kunden aufsuchen, also mache ich offenbar vieles richtig. Manchmal frage ich mich einfach, welche Spuren ich in dieser Welt hinterlassen werde
  • Diese Schülerin spielt auch sehr gut Violine

• Dass der Schlüsselschritt der Synthese mit Ir erst veröffentlicht wurde, nachdem ich meinen Abschluss gemacht und die Chemie verlassen hatte, lässt mich grundlos alt fühlen :)
  Das chemische Niveau, das ein 17-Jähriger hier zeigt, ist wirklich beeindruckend. Zu der Zeit, als ich Chemie studierte, hätte ein Projekt und eine Synthese auf diesem Niveau gut als Teil einer Masterarbeit durchgehen können. Ich frage mich, ob er die gesamte Synthese selbst durchgeführt hat; dafür braucht man ziemlich viel experimentelles Können, und vor allem frage ich mich, in welchem Labor das alles gemacht wurde
  Jede Universität würde sich freuen, ein so frühreifes Talent zu bekommen

• Für einen Highschool-Schüler ist das beeindruckend, aber es sieht so aus, als hätte man Tylenol einfach eine Schutzgruppe angehängt. Übersehe ich etwas?
  Edit: Unscharf, aber es wirkt so, als sei vorhergesagt worden, dass silyl-modifiziertes Tylenol rechnerisch besser an TRPV1 bindet. Soweit ich sehe, gab es keine In-vitro- oder Tierversuche. Könnte interessant sein, aber ich bezweifle, dass die Diethylethynylphenylsilyl-Gruppe gut zu den Lipinski-Kriterien passt; vermutlich eher nicht
  Edit: Tylenol, nicht Aspirin

  • Es ist nicht Aspirin, sondern Acetaminophen. Es ist auch als N-acetyl-para-aminophenol (APAP) oder Paracetamol bekannt
  • Guter Kommentar. Ich würde hier noch weitere Fragen anschließen
    Wie teuer sind diese Schritte? Das wirkt wie fortgeschrittene Chemie, mit der man im Labor ein paar Mikrogramm herstellen kann, aber ich weiß nicht, ob sich das auf die industrielle Produktion hochskalieren lässt
    Warum Silicium statt Kohlenstoff? Verhindert es das Docking besser, verschiebt es die Orbitalenergieniveaus besser, ist es wirklich so sicher, wie auf dem Poster behauptet wird?

• Ich bin kein Experte für pharmazeutische Chemie, aber das sieht nach einer Kette relativ komplexer Reaktionen mit niedriger Ausbeute aus. Läuft man damit nicht Gefahr, dass der Preis dieses Produkts über ein vernünftiges Niveau für ein rezeptfreies Medikament hinausgeht?

  • Das Ausgangsmaterial ist fast umsonst. Bei US-Generika liegt der Einzelhandelspreis pro Dosis bei etwa 2 bis 4 Cent. Da ich nicht viele Schmerzmittel nehme, wäre ich bei geringerer Toxizität auch bereit, das Zehnfache zu zahlen
    Außerdem gibt es keine Garantie, dass die verifizierten Reaktionen zwangsläufig der kosteneffizienteste Syntheseweg sind
  • Wenn es zu einem hohen Preis auf den Markt kommt, würde es vermutlich eher auf Risikogruppen für Toxizität abzielen, statt direkt zu konkurrieren

• Ich habe mein ganzes Leben lang häufig, fast täglich, Kopfschmerzen gehabt. Es gibt sogar Fotos von ungefähr meinem zehnten Geburtstag, auf denen ich mir den Kopf halte; allein daran sieht man schon, dass ich damals Kopfschmerzen hatte. Art und Stärke der Kopfschmerzen haben sich im Lauf der Zeit verändert
  In meinen Zwanzigern entdeckte ich Excedrin, also Acetaminophen + Koffein, und zu meiner Überraschung half es wirklich gut. Die meisten Kopfschmerzen, die ich damals hatte, waren mit einer Tablette in ungefähr 15 Minuten weg
  Aber etwa ab dem 30. Lebensjahr wirkte es nicht mehr, und inzwischen hat es keinen erkennbaren Effekt mehr. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen und Tylenol 3 wirken ebenfalls nicht

  • Wurde Muskelspannung in Kopf und Nacken durch Zähnepressen als Ursache ausgeschlossen? Ich frage mich auch, ob du schon Botox-Injektionen in die Muskulatur ausprobiert oder einen Kopfschmerz- bzw. Migränespezialisten aufgesucht hast
  • Tragisch. Das klingt nach einem Fall für Präzisionsmedizin, aber diese Revolution scheint noch nicht gerade schnell zu kommen
  • Das ist kein medizinischer Rat, sondern nur eine theoretische Einschätzung. Du solltest mit einem echten Arzt, einem Neurologen und einem Kopfschmerz- bzw. Migränespezialisten sprechen
    Da es so wirkt, als hättest du akute bzw. abortive Schmerzmittel verwendet, besteht starker Verdacht auf medikamenteninduzierten Kopfschmerz durch Übergebrauch. Excedrin ist eine Kombination aus Aspirin, Acetaminophen und Koffein; Aspirin und Acetaminophen wirken jeweils über COX-bezogene Wege sowie durch Reduktion von Entzündungs- und Schmerzsignalen, und Acetaminophen kann über AM404 auch an CB1, TRPV1 und serotonerger absteigender Hemmung beteiligt sein. Koffein wirkt als Adenosin-Antagonist, verengt Hirngefäße und hat einen adjuvanten analgetischen Effekt
    Wenn Aspirin allein und Tylenol-3 allein nicht helfen, ist es eher unwahrscheinlich, dass es sich nur um einen Kopfschmerz mit einfachem COX-Mechanismus handelt; möglicherweise war der Adenosin- bzw. Gefäßeffekt von Koffein nötig. Dass die Wirkung verschwunden ist, könnte auf eine Desensibilisierung der CB1/TRPV1-, Adenosin-, Serotonin- oder Opioid-Wege hindeuten
    Zuerst sollte man mit einem echten Arzt das Thema medikamenteninduzierter Kopfschmerz durch Übergebrauch angehen, und danach wären eine TCA-Prophylaxe wie Amitriptylin, CGRP-Hemmer oder Gepante und bei komplexen chronischen täglichen Kopfschmerzen eventuell auch Botox erwägenswert. Als seltenere Möglichkeit gäbe es auch Ditan/Lasmiditan, aber wegen des Übergebrauchskopfschmerzes wäre das womöglich eher zu vermeiden
    Den Arzt würde ich fragen, ob die Kopfschmerzen pulsierend sind oder dumpf und drückend, ob sie durch Stress ausgelöst werden und ob sie einseitig oder beidseitig sind. Als nächsten Schritt würde ich einen Termin beim Neurologen vereinbaren und davor ein Kopfschmerztagebuch führen, in dem Beginn und Ende, Intensität, Ort und Charakter der Schmerzen, Begleitsymptome wie Übelkeit oder Lichtempfindlichkeit, Auslöser sowie versuchte Maßnahmen zur Linderung und ihre Wirkung genau festgehalten werden

• Könnte man Acetaminophen nicht zusammen mit N-acetylcysteine verpacken, um diese metabolische Begrenzung zu entschärfen?

  • Das Problem ist, dass N-acetylcysteine grauenhaft schmeckt und riecht. Es riecht nach Furz oder faulen Eiern und verursacht als Nebenwirkung häufig Übelkeit und Erbrechen
    Die meisten Menschen verwenden Acetaminophen sicher, und Acetaminophen selbst hat nicht viele Nebenwirkungen. Man würde also für sehr wenige Fälle akuter Vergiftung die Einnahmeerfahrung für sehr viele Menschen unangenehmer machen
    Wahrscheinlich würden die meisten Nutzer dann stattdessen etwa auf Ibuprofen umsteigen, und Ibuprofen ist zwar bei Überdosierung akut weniger toxisch, hat aber bei Langzeitanwendung selbst in Normaldosen deutlich stärkere chronische Toxizität für Magen und Nieren. Insgesamt könnte das unterm Strich sogar ein Verlust sein
  • Ich habe mich das auch immer gefragt. Vielleicht liegt es daran, dass man befürchtet, die Leute würden dann mehr davon nehmen

• Das erinnert mich an dieses Pharmaunternehmen, das mir früher einmal gepitcht wurde
  https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics