Grundursache von Alzheimer könnte laut Studie eine Fettansammlung in Gehirnzellen sein

Die Grundursache von Alzheimer könnte eine Fettansammlung in Gehirnzellen sein, legt eine Studie nahe

• Ein Team aus Neurolog:innen, Stammzellexpert:innen und Molekularbiolog:innen der Stanford University School of Medicine hat Hinweise darauf gefunden, dass eine Fettansammlung in Gehirnzellen die grundlegende Ursache der Alzheimer-Krankheit sein könnte.
• Die Studie wurde in der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Frühere Studien hatten vorgeschlagen, dass Alzheimer durch die Ansammlung von Beta-Amyloid verursacht wird, das zwischen Nervenzellen wächst.
• Das Forschungsteam konzentrierte sich auf die Funktion des APOE-Gens, das bekanntermaßen ein Protein codiert, das am Transport von Fetttröpfchen in Gehirnzellen beteiligt ist.

Forschungsmethode und Ergebnisse

• Das Forschungsteam führte mehrere Experimente durch, um herauszufinden, ob Unterschiede in APOE-Genvarianten das Risiko für die Entstehung von Alzheimer beeinflussen.
• Im ersten Experiment wurden mithilfe von Single-Cell-RNA-Sequenzierung Proteine in Test-Neuronen identifiziert und dies anschließend auf Gewebeproben von Menschen angewandt, die an Alzheimer verstorben waren.
• In den Gehirnen von Menschen mit dem APOE4-Gen fanden sich mehr Immunzellen mit Enzymtypen, die Fetttröpfchen in Gehirnzellen transportieren.
• In einem weiteren Experiment stellte das Team fest, dass Gehirnzellen von Menschen mit der APOE4- oder APOE3-Variante mehr Fett ansammelten, wenn Amyloid auf die Zellen angewandt wurde.

Bedeutung der Studienergebnisse

• Die Forschenden legen nahe, dass die Ansammlung von Amyloid im Gehirn einen Prozess auslöst, bei dem Fett in Gehirnzellen gedrückt wird, was schließlich zu Alzheimer führt.

Meinung von GN⁺

• Diese Studie könnte einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Alzheimer leisten. Aktuelle Therapien konzentrieren sich vor allem darauf, die Ansammlung von Beta-Amyloid und Tau-Proteinen zu verringern, doch diese Studie präsentiert mit der Fettansammlung ein neues Ziel.
• Angesichts der Komplexität von Alzheimer ist unklar, ob Therapien wirksam sein werden, die sich auf nur eine einzelne Ursache konzentrieren. Möglicherweise ist ein vielschichtiger Ansatz nötig, der verschiedene Ursachen und pathologische Merkmale gleichzeitig adressiert.
• Die Studie könnte sich auch auf die Früherkennung und Prävention von Alzheimer auswirken. Wenn man versteht, wie APOE-Genvarianten die Tendenz zur Fettansammlung beeinflussen, eröffnet das die Möglichkeit, Personen mit hohem Risiko frühzeitig zu identifizieren und einzugreifen.
• Ein ähnliches Verfahren bzw. Produkt ist der PET-Scan, mit dem sich die Ansammlung von Amyloid und Tau-Proteinen mithilfe bildgebender Verfahren des Gehirns sichtbar machen lässt. Diese Technik wird derzeit breit zur Diagnose von Alzheimer eingesetzt.
• Bei der Einführung dieser Technik ist zu berücksichtigen, dass neue Biomarker oder Bildgebungsverfahren entwickelt werden müssen, um Fettansammlungen präzise messen und überwachen zu können. Ein möglicher Vorteil wäre die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele bei Alzheimer und eine höhere Genauigkeit der Früherkennung.

[GN⁺]

Hacker-News-Meinungen

• Als ehemaliger Alzheimer-Forscher: Das ist wirklich eine große Sache. Es führt mehrere Hinweise wie APOE-Risiko und Mikroglia zusammen und stellt eine ziemlich überzeugende Theorie auf.
  Labore auf der ganzen Welt dürften bis spät in die Nacht daran arbeiten, herauszufinden, wie man daraus ein Wirkstoffziel machen kann.

  • Ich wäre neugierig auf Gedanken zu CYP21A2.
    Ich habe Menschen untersucht, bei denen nur ein CYP21A2 funktioniert und die deshalb eine atypische Nebennierenfunktion zeigen; in ihrer DNA fanden sich ebenfalls alle mit Alzheimer verbundenen genetischen Varianten, und einige davon wirkten in diesem Fall vorteilhaft. Wenn ich nach den Stammbäumen von Familien mit nur einem CYP21A2 frage, habe ich bisher noch nie von Vorfahren gehört, die an Alzheimer gestorben sind; Familienmitglieder mit zwei normal funktionierenden CYP21A2 und anderen typischen genetischen Alzheimer-Faktoren erkrankten hingegen an Alzheimer. Bei drei CYP21A2 tritt fast immer Alzheimer auf, begleitet von Hyperkortisolismus.
    Subklinischer Hyperkortisolismus wird seit Langem mit Alzheimer in Verbindung gebracht. CYP21A2-Mangel und eine niedrige Alzheimer-Inzidenz werden kaum behandelt; bekannt ist im Grunde nur, dass dies mit subklinischem Hypokortisolismus statt mit subklinischem Hyperkortisolismus zusammenhängt.
    Alle bekannten indirekten Maßnahmen zur frühen Alzheimer-Prävention verschieben den Zustand von subklinischem Hyperkortisolismus hin zu subklinischem Hypokortisolismus. Das war ursprünglich nicht mein Forschungsgebiet, aber das Muster ist interessant, daher würde mich eine Einschätzung interessieren.
  • Ich frage mich, ob reines Wasserfasten eine gute oder sogar notwendige Methode ist, um Alzheimer zu verhindern oder sogar rückgängig zu machen.
    Entzündungshemmende Ernährungsformen wie die ketogene Diät gelten als nützlich, um Entzündungen zu reduzieren, die als eine von etwa fünf Grundursachen von Alzheimer gelten. Wasserfasten würde Entzündungen nicht nur so weit wie möglich senken, sondern den Körper auch dazu bringen, mehr Fettspeicher zu nutzen; ob das auch Fettablagerungen im Gehirn umfasst, weiß ich nicht.
  • Ich frage mich, um welche Art von Fett es geht. Ist es etwas, das man vermeiden kann, wenn man nicht zu viel Fett isst?
  • Vielleicht eine dumme Frage, aber ich frage mich, warum das bei Untersuchungen von Hirngewebe nicht schon früher entdeckt wurde.

• Verstärkt dieses Ergebnis nicht die Hypothese, dass Alzheimer eng mit Insulinresistenz im Gehirn zusammenhängt? Also mit dem, was manche Typ-3-Diabetes nennen.
  Ich frage, weil eines der Merkmale von Insulinresistenz das Vorhandensein von Lipidtröpfchen in der Nähe der Mitochondrien ist [0].
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • Im Vergleich zu gesunden Erwachsenen gibt es ein interessantes Paradox einer erhöhten Speicherung intramuskulärer Lipidtröpfchen nahe den Mitochondrien: 1) bei Menschen mit Adipositas, 2) bei Patient:innen mit Typ-2-Diabetes, 3) bei Ausdauersportler:innen.
    Dabei schützt Punkt 3 stark vor 1 und 2. Die überzeugendste Erklärung, die ich gesehen habe, ist, dass der entscheidende Unterschied darin liegt, warum sich die Lipidtröpfchen ansammeln [1].
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • Schlafprobleme (etwa Schlafapnoe) wirken sich auf Insulinresistenz und Gewichtszunahme aus. Das passt auch zu anderen Hinweisen darauf, dass Schlafmangel mit Alzheimer korreliert.
    Daher könnte die Fettansammlung auch über andere Wege damit verbunden sein.
  • Die Autor:innen vermuten Folgendes [1]:

    A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
    Es kann mehrere Ursachen geben, und es kann mehrere Wege geben, die zu diesem Zustand führen.
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • Falls diese Hypothese gestärkt wird, frage ich mich, was als Nächstes kommt. Gibt es etwas, das man tun kann, abgesehen von den Grundlagen wie Ernährung, Bewegung und Schlaf?
  • Ich nehme derzeit Berberin.
    Mehrere Studien zeigen, dass Berberin den Blutzucker bei Patient:innen mit Typ-2-Diabetes deutlich senken kann. Es scheint über mehrere Mechanismen zu wirken und kann möglicherweise die Insulinresistenz senken, sodass Insulin, das Hormon, das den Blutzucker senkt, besser wirken kann.

• Diese Zusammenfassung der Studie sollte man vorsichtig interpretieren.
  In den Begutachtungskommentaren zu dem Paper auf PubPeer werden mehrere analytische Probleme genannt, die Zweifel an den Ergebnissen aufkommen lassen:
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • Die Kontrollgruppen in den ersten beiden Diagrammen scheinen gleich zu sein, und genau das wurde angemerkt [0].
    Allerdings könnten es tatsächlich Kontrollgruppen sein, die identisch sein sollten. Vielleicht müssten die Autor:innen nur klarer zeigen, warum es zulässig ist, dieselbe Kontrollgruppe für den Vergleich zweier unterschiedlicher Ergebnismengen zu verwenden.
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• Ich fände es gut, den Titel etwa in „Zusammenhang zwischen Fett in Gehirnzellen und Alzheimer könnte den Weg für neue Therapien ebnen“ zu ändern.
  Außerdem gibt es hier auch den ursprünglichen Nature-Artikel, auf den man verlinken kann: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• Ist das also der Grund, warum Fasten manchmal wie eine Lösung aussieht?
  Vereinfacht gesagt: Weniger Kalorien bedeuten weniger Fett, überschüssige Kalorien bedeuten mehr Fett?

  • Der Grund, warum Fasten wie eine Lösung wirken kann, ist, dass der Körper im Fastenzustand kein Insulin produzieren muss. Insulin wird benötigt, um Fett in die Zellen zu drücken.
    Die Bauchspeicheldrüse bekommt eine Pause, und ein längerer insulinfreier Urlaub kann die Sensitivität verbessern.
  • Laut dem Nature-Paper handelt es sich dabei um einen Mechanismus des Immunsystems, bei dem vermutet wird, dass diese speziellen „Fett“-Partikel helfen, eingedrungene Mikroben abzuwehren.
    Daher spielt es kaum eine Rolle, wie viel Fett zu Beginn vorhanden ist. Man kann die Arbeitsfähigkeit des Immunsystems nicht einfach verringern, und selbst wenn man diese spezifische Immunreaktion irgendwie blockieren würde, ist völlig unklar, ob dadurch mehr oder weniger Demenz entstünde.
  • Neben Gewichtsverlust kann Fasten auch aktivierte Mikroglia im Gehirn reduzieren, und da Mikroglia in der Studie erwähnt werden, könnte das hier eine gewisse Rolle spielen.
  • Die Formulierung sollte besser geschärft werden. Fasten gilt wegen Autophagie als hilfreich, und das scheint nicht exakt derselbe Kontext wie in dieser Studie zu sein.
    Soweit ich weiß, entfernt Autophagie auch Proteine.

• GLP-1-Analoga könnten helfen. Sie können die Blut-Hirn-Schranke passieren und GLP-1-Rezeptoren im Gehirn stimulieren [1]
  Es gibt auch Studien, die eine Verbesserung von Alzheimer-Symptomen gezeigt haben [2]
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • GLP-1 passiert definitiv die Blut-Hirn-Schranke. Es beeinflusst das GABAerge zentrale Nervensystem, sodass man keinen Hunger verspürt; so isst man weniger und nimmt ab.
    Es hat keine unabhängige Wirkung, die den Körper schlanker macht. Wenn es im Grunde darum geht, Gewicht zu verlieren, stimme ich zu.

• Meine Tante zeigt erste Alzheimer-Symptome, und mein Großvater ist ebenfalls an Alzheimer gestorben. Gibt es etwas, das man tun kann, um diese Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen?

  • Sicher ist es nicht, aber eine Möglichkeit gibt es.
    Mein Vater ist an Demenz gestorben; das war die beste Diagnose, die er bekam. Er wollte sich keiner MRT-Untersuchung unterziehen.
    Seine Zähne waren in sehr schlechtem Zustand, mit schweren Infektionen. Es gibt einen Zusammenhang zwischen schlechter Mundhygiene und Alzheimer.
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    Hätte ich das früher gewusst, hätte ich stärker darauf gedrängt, die schlechten Zähne ziehen zu lassen und eine Munddusche zu verwenden. Ich mache mir Sorgen, ob mein Vater nicht an einer vermeidbaren Krankheit gestorben ist.
  • Zuerst wäre es gut zu wissen, ob eine genetische Prädisposition vorliegt. Soweit ich weiß, testen die meisten kommerziellen DNA-Tests auf die APOE4-Variante.
    Danach würde ich die Arbeiten von Dr. Dale Bredesen lesen. Er hat alle zugrunde liegenden Faktoren kartiert, die zu Alzheimer führen können, und erforscht, wie man Marker im Zusammenhang mit dieser Krankheit testet und behandelt.
    Seiner Aussage nach ist Alzheimer wie ein Dach voller Löcher: Jedes einzelne Loch muss untersucht und behandelt werden, damit es nicht weiter undicht ist.
  • Ähnlich wie ASCVD braucht auch Alzheimer Jahrzehnte, bis es sichtbar wird, und Dinge, die traditionell als gesunder Lebensstil gelten, helfen bei Verzögerung oder Vorbeugung: Ernährung, Schlaf, Bewegung und Ähnliches.
    Leider ist es bereits ein ziemlich spätes Stadium, wenn Symptome sichtbar werden.
  • Leqembi ist der einzige von der FDA zugelassene krankheitsmodifizierende Wirkstoff. Es gibt auch einige andere Medikamente, die das Fortschreiten der Demenz um etwa sechs Monate verzögern.
  • Vor einigen Jahren habe ich in einem Paper gelesen, dass man bei Obduktionen Hinweise darauf gefunden habe, dass Alzheimer bei geistig aktiv gebliebenen Menschen „repariert“ worden war.
    Anekdotisch haben auch die Menschen in meiner Familie, die Alzheimer bekamen, vor Ausbruch der Krankheit aufgehört, sich mit anspruchsvollen geistigen Aktivitäten zu beschäftigen. Natürlich ist das kein Allheilmittel, aber ich wollte es teilen.

• Eine weitere Theorie besagt, dass Alzheimer dadurch entsteht, dass das Gehirn insulinresistent wird. Einige Forschende gehen sogar so weit zu behaupten, Alzheimer solle als Typ-3-Diabetes bezeichnet werden.

• Fettzellinfiltration tritt auf, wenn sich die Stammzellnische nicht vollständig in Endzellen wie Gliazellen oder Neuronen umwandelt.
  Das würde nahelegen, dass TZD wirksam sein könnte, um die richtige Differenzierung zu fördern.