- Das Forschungsteam der UC San Diego hat mithilfe von AI eine neue Rolle des PHGDH-Gens aufgeklärt und bestätigt, dass es als Ursache der Alzheimer-Krankheit wirkt
- Erstmals wurde ein krankheitsauslösender Mechanismus nachgewiesen, bei dem die nicht-enzymatische Funktion des PHGDH-Proteins die Regulation der Genexpression stört
- Durch AI-basierte Vorhersage der 3D-Proteinstruktur wurde eine Struktur gefunden, die einer DNA-Bindungsdomäne ähnelt, was diesen Mechanismus belegt
- Es wurde der kleine Molekül-Inhibitor NCT-503 identifiziert, der diesen Signalweg blockieren kann; in Tierversuchen wurde eine Verbesserung von Gedächtnis und Angstsymptomen bestätigt
- Als Nächstes sind Optimierung für klinische Studien und FDA-IND-Studien geplant
Forschungshintergrund
- Eine von neun Personen über 65 Jahren leidet an Alzheimer, und die meisten Fälle sind sporadische Alzheimer-Erkrankungen ohne genetische Mutation
- Bestehende Therapien sind nur begrenzt wirksam, und die Aufklärung der eigentlichen Ursache gilt als neuer möglicher Durchbruch
Analyse des PHGDH-Gens
- Das Forschungsteam konzentrierte sich auf das PHGDH-Gen, das als Blut-Biomarker bekannt ist, und bestätigte die Korrelation mit dem Krankheitsverlauf
- In Experimenten zeigte sich: Je höher die PHGDH-Expression, desto stärker schreitet Alzheimer voran; wird die Expression gesenkt, werden die Symptome gelindert
- Damit wurde belegt, dass PHGDH ein krankheitsverursachendes Gen (causal gene) ist
Beitrag von AI und Entdeckung eines neuen Mechanismus
- Durch AI-basierte Analyse der 3D-Proteinstruktur wurde entdeckt, dass im PHGDH-Protein eine Struktur ähnlich einer DNA-Bindungsdomäne vorhanden ist
- Diese Struktur stört Signalwege zur Regulation der Genexpression und verursacht dadurch Funktionsstörungen in Nervenzellen
- PHGDH erfüllt nicht nur eine enzymatische Funktion, sondern übernimmt auch eine doppelte Rolle, das sogenannte "moonlighting"
Therapie-Kandidat: NCT-503
- Im Fokus stand NCT-503, das nur die nicht-enzymatische Funktion blockiert, ohne die bestehende Enzymaktivität zu hemmen
- Das Molekül kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und wirkt an der DNA-Bindungsstelle von PHGDH
- In Tiermodellen für Alzheimer wurde nach Behandlung mit NCT-503 eine Verbesserung von Gedächtnisleistung und Angstverhalten festgestellt
Weitere Pläne und Erwartungen
- Trotz der Einschränkung, dass kein perfektes Tiermodell für sporadischen Alzheimer existiert, zeigt die Arbeit Potenzial für eine klinische Anwendung
- Es gibt praktische Vorteile wie die Möglichkeit einer oralen Verabreichung
- Die Studie zeigt eine neue Richtung für die Entwicklung von Medikamenten in Verbindung mit AI-basierter Strukturvorhersage auf
1 Kommentare
Hacker-News-Kommentare
Es ist enttäuschend, das als „AI hat etwas Neues entdeckt“ zu vermarkten. Die eigentlichen Paper-Autoren haben größtenteils ganz normale Arbeiten in Biochemie und Zellbiologie durchgeführt, ohne Bezug zu Computermethoden. Die AlphaFold3-Analyse ist nur ein Panel in den Zusatzabbildungen und hat nicht bei der Auswahl des bereits bekannten niedermolekularen Inhibitors geholfen. AlphaFold ist in der Strukturbiologie und Biophysik revolutionär, aber hier ist es ein gravierender Fall von AI-Hype, der den Wert der eigentlichen Arbeit verdeckt
Mithilfe von AI konnte die 3D-Struktur des PHGDH-Proteins visualisiert werden. Innerhalb dieser Struktur wurde eine Unterstruktur gefunden, die der DNA-Bindungsdomäne einer bereits bekannten Klasse von Transkriptionsfaktoren sehr ähnlich ist. Die Ähnlichkeit besteht nur in der Struktur, nicht in der Proteinsequenz
Die Verbindung zu APOE, insbesondere e4, ist interessant. Bei e4 steigt der Cholinbedarf, und wenn der Cholinspiegel niedrig ist, nimmt die PHGDH-Aktivität durch metabolischen Stress zu, was wiederum die Serinsynthese erhöht. Das könnte erklären, warum Studien zu Cholinpräparaten positive Ergebnisse zeigen
Ich habe immer geglaubt, dass der AI/LLM/ML-Hype falsch auf Software Engineering angewendet wird. Medizin und Recht werden wegen der fraktalen Datenmengen und des Mangels an Experten stärker betroffen sein. Beim Sammeln großer Mengen an Ultraschall- und Thorax-Röntgenbildern oder beim Erteilen von Rechtsberatung werden LLM/ML wahrscheinlich besser abschneiden als beim Schreiben von Computercode
Das ist ein starkes Argument für eine allgemeine Krankenversicherung. Wenn die USA eine allgemeine Krankenversicherung hätten, wären gemeinsame Chart-Protokolle und der Austausch medizinischer Akten erforderlich. AI/ML ist sehr nützlich, um in großen Datensätzen Korrelationen zu finden, die auf andere Weise nicht auffindbar sind. Wenn sich die medizinischen Akten aller an einem Ort befänden, könnte man Dinge finden wie Patienten, die vier Jahre vor dem Auftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Symptomen über vermehrtes Nasenbluten klagten. Natürlich braucht man für den Austausch von Akten keine allgemeine Krankenversicherung, und Datenschutzfragen müssen berücksichtigt werden. Aber ich vermute, dass man Heilmethoden und Frühindikatoren für viele Krankheiten finden könnte, wenn die Krankenakten aller analysierbar wären
Es ist besser, das als „spät einsetzenden Alzheimer“ zu klassifizieren. Es gibt derzeit die Theorie, dass das, was wir als Alzheimer verstehen, keine einzelne Krankheit ist, sondern mehrere Krankheiten, die mangels geeigneter Tests in eine Kategorie zusammengefasst werden. Das ist auch Teil der Kontroverse um die Amyloid-Hypothese
Es ist bedauerlich, dass LLM-Hype, getrieben von Leuten, die Investitionen und Gewinne verfolgen, „AI“ in den Schmutz zieht
Für meine Mutter ist es zu spät, aber vielleicht könnte es mir in Zukunft helfen
Wenn sich diese Entdeckung bestätigt, ist sie sehr interessant. Aber ich denke, wir bewegen uns in die falsche Richtung. Altern ist von Natur aus chaotisch. Manchmal identifizieren wir Krankheiten mit einem gemeinsamen Satz von Symptomen, weil mehrere alternative Ursachen zu denselben Symptomen führen. Man könnte das „konvergente Symptome“ nennen. Wenn ich Mittel für freie Forschung hätte, würde ich mich auf die grundlegendere Frage konzentrieren, zelluläres Altern computergestützt zu kartieren und umzukehren. Ich würde mit etwas Kleinem wie Rädertierchen anfangen. Ich würde Biologen nicht darauf fokussieren, „dieses Rädertierchen verstehen zu wollen“ oder „Altern verstehen zu wollen“, sondern darauf, „ob wir ein präzises computergestütztes Framework erstellen können, das Altern kartieren kann“. Die Finanzierung wissenschaftlicher Forschung ist durch politische und ideologische Einschränkungen so stark belastet, dass sie eine verlorene Sache ist
Ich frage mich, ob sie den Output von AlphaFold verwendet haben. Man sollte daran denken, dass DeepMind Millionen von 3D-Proteinstrukturen kostenlos veröffentlicht hat. Was wäre, wenn diese Daten hinter einer Paywall wie bei Elsevier versteckt wären? Zumindest sollte DeepMind dafür Anerkennung bekommen