AI hilft, eine Ursache der Alzheimer-Krankheit aufzuklären und einen Therapiekandidaten zu identifizieren

• Ein Forschungsteam der UC San Diego bestätigte, dass PHGDH, das bislang als Blut-Biomarker bekannt war, ein ursächliches Gen für sporadische Alzheimer-Krankheit sein könnte, und nutzte AI zur Mechanismenanalyse und Suche nach Therapiekandidaten
• PHGDH ist als Enzym für die Serinproduktion bekannt, doch eine AI-gestützte 3D-Strukturanalyse entdeckte eine Unterstruktur, die der DNA-Bindungsdomäne von Transkriptionsfaktoren ähnelt
• Wenn die PHGDH-Expression in Mäusen und menschlichen Gehirnorganoiden gesenkt wurde, nahm das Fortschreiten der Krankheit ab; wurde sie erhöht, verschlimmerte sich die Erkrankung, womit über eine bloße Korrelation hinaus eine kausale Rolle bestätigt wurde
• Das kleine Molekül NCT-503 hemmte die regulatorische Funktion von PHGDH, ohne dessen Enzymfunktion stark zu blockieren, und linderte in zwei Alzheimer-Mausmodellen das Fortschreiten der Krankheit signifikant
• Eine Einschränkung bleibt, dass es kein perfektes Tiermodell für sporadische Alzheimer-Krankheit gibt; der nächste Schritt sind die Optimierung der Verbindung und FDA IND-enabling studies

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PHGDH erweitert sich vom Biomarker zum ursächlichen Gen

• Ein Forschungsteam der UC San Diego bestätigte, dass PHGDH, das zuletzt als Biomarker für Alzheimer-Krankheit Aufmerksamkeit erhalten hatte, über eine zuvor unbekannte zweite Funktion eine Ursache der Krankheit sein könnte
• Die Forschungsergebnisse wurden am 23. April 2025 in der Zeitschrift Cell veröffentlicht
• Etwa 1 von 9 Menschen über 65 Jahren leidet an Alzheimer-Krankheit, der häufigsten Ursache von Demenz
• Einige Genmutationen können Alzheimer-Krankheit auslösen, erklären jedoch nur einen kleinen Anteil aller Patient:innen
• Die Mehrheit der Patient:innen hat sporadische Alzheimer-Krankheit ohne bekannte krankheitsauslösende Genmutationen, und die Ursache ist weiterhin unklar
• Die bestehenden Therapieoptionen sind begrenzt, und auch das Ansprechen auf Behandlungen ist nicht ausreichend gut

Zusammenhang zwischen PHGDH-Expression und Krankheitsverlauf

• PHGDH ist ein Gen, das das Forschungsteam der UC San Diego zuvor als potenziellen Blut-Biomarker für die Früherkennung von Alzheimer-Krankheit identifiziert hatte
• In Folgestudien zeigte das Ausmaß der PHGDH-Genexpression eine direkte Korrelation mit Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patient:innen
  • Je höher die vom PHGDH-Gen erzeugten Protein- und RNA-Spiegel waren, desto weiter war die Krankheit fortgeschritten
  • Diese Korrelation wurde in mehreren Kohorten verschiedener medizinischer Einrichtungen validiert
• Die neueste Studie untersuchte die Auswirkungen veränderter PHGDH-Expression auf Alzheimer-Krankheit in Mäusen und menschlichen Gehirnorganoiden
  • Je niedriger die PHGDH-Expression war, desto geringer war das Fortschreiten der Krankheit
  • Je höher die PHGDH-Expression war, desto weiter schritt die Krankheit fort
• Daraus wurde PHGDH als kausales Gen der sporadischen Alzheimer-Krankheit interpretiert

AI entdeckt eine verborgene regulatorische Funktion von PHGDH

• PHGDH erzeugt ein Enzym, das für die Serinproduktion wichtig ist; Serin ist eine essenzielle Aminosäure und ein Neurotransmitter
• Das Forschungsteam nahm zunächst an, dass die Enzymaktivität von PHGDH, also seine metabolische Funktion, mit den Alzheimer-Ergebnissen zusammenhängt, konnte dies mit entsprechenden Experimenten jedoch nicht belegen
• Ein anderes Alzheimer-Projekt desselben Labors zeigte, dass weitreichende Ungleichgewichte in den Prozessen, die steuern, welche Gene Gehirnzellen an- oder abschalten, ein Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind
• Das Forschungsteam nutzte moderne AI, um zu prüfen, ob PHGDH in diesem Prozess eine bislang unbekannte regulatorische Rolle spielt
• Eine AI-basierte 3D-Strukturvisualisierung fand innerhalb des PHGDH-Proteins eine Unterstruktur, die den bekannten DNA-Bindungsdomänen von Transkriptionsfaktoren stark ähnelt
  • Die Ähnlichkeit besteht nicht in der Proteinsequenz, sondern nur in der Struktur
  • Für die Entdeckung war präzises 3D-Strukturmodellieren erforderlich

Ein neuer Signalweg führt zu frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit

• Das PHGDH-Protein kann über die entdeckte Unterstruktur zwei zentrale Zielgene aktivieren
• Diese Aktivierung bringt das Gleichgewicht des An- und Abschaltens von Genen in Zellen durcheinander und führt über mehrere Probleme zu frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit
• Diese Rolle von PHGDH ist unabhängig von der zuvor bekannten Enzymfunktion
• In den Gehirnen von Alzheimer-Patient:innen produzierte das PHGDH-Gen mehr Protein als in Kontrollgehirnen, und die erhöhte Proteinmenge löste das Ungleichgewicht aus
• Alle Menschen besitzen das PHGDH-Gen, doch der Unterschied liegt im Expressionsniveau des Gens, also darin, wie viel Protein produziert wird

NCT-503 rückt als Therapiekandidat in den Fokus

• Nachdem der Mechanismus bestätigt war, begann das Forschungsteam nach Wegen zu suchen, in diesen Signalweg einzugreifen, sowie nach Therapiekandidaten
• Viele aktuelle Therapien zielen auf die abnorme Anreicherung des klebrigen Proteins Beta-Amyloid im Gehirn
• Einige Studien zeigen, dass eine Behandlung im Stadium der Plaquebildung zu spät kommen könnte, weshalb die Wirkung gegen Beta-Amyloid-Plaques begrenzt sein kann
• Der in dieser Studie entdeckte zentrale Signalweg liegt weiter stromaufwärts, sodass seine Blockierung die Bildung von Amyloid-Plaques möglicherweise von vornherein verringern kann
• Da PHGDH ein wichtiges Enzym ist, gab es bereits frühere Forschungen zu Inhibitoren; darunter fiel das kleine Molekül NCT-503 besonders auf
  • NCT-503 stört die Enzymaktivität von PHGDH, also die Serinproduktion, nicht stark
  • Das Forschungsteam wollte die Serinproduktion selbst nicht verändern
  • NCT-503 kann die Blut-Hirn-Schranke passieren

Ergebnisse aus AI-Modellierung und Mausversuchen

• Das Forschungsteam nutzte erneut AI für 3D-Visualisierung und Modellierung von NCT-503
• Dank einer Bindungstasche kann NCT-503 die DNA-bindende Unterstruktur von PHGDH erreichen
• In weiteren Tests hemmte NCT-503 tatsächlich die regulatorische Funktion von PHGDH
• In zwei Alzheimer-Mausmodellen linderte NCT-503 das Fortschreiten der Krankheit signifikant
• Behandelte Mäuse zeigten deutliche Verbesserungen in Gedächtnistests und Angsttests
  • Diese Tests wurden gewählt, weil Alzheimer-Patient:innen unter kognitivem Abbau und erhöhter Angst leiden

Verbleibende Einschränkungen und Entwicklungsstufe

• Eine Einschränkung der Studie ist das Fehlen eines perfekten Tiermodells für sporadische Alzheimer-Krankheit
• NCT-503 wurde nur in verfügbaren Mausmodellen getestet, und diese Modelle tragen Mutationen in bekannten krankheitsauslösenden Genen
• NCT-503 ist ein Therapiekandidat mit nachgewiesener Wirksamkeit, der potenziell für klinische Studien weiterentwickelt werden könnte
• Möglicherweise lassen sich auch völlig neue Klassen kleiner Moleküle nutzen, die künftig zu Therapeutika entwickelt werden könnten
• Kleine Moleküle könnten im Unterschied zu derzeitigen, injektionspflichtigen Therapien möglicherweise oral verabreicht werden
• Die nächsten Schritte sind die Optimierung der Verbindung und die Durchführung von FDA IND-enabling studies
• Der Titel der Arbeit lautet Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease