- Proteininteraktionen steuern zentrale biologische Prozesse wie Zellwachstum und Immunreaktionen; AlphaProteo ist Google DeepMinds erstes KI-System, das das Design neuer Binder zur gezielten Manipulation solcher Interaktionen automatisieren soll
- Gibt man die Struktur eines Zielproteins und die gewünschte Bindungsstelle ein, erzeugt es auf Basis von Mustern, die aus der Protein Data Bank und über 100 Millionen von AlphaFold vorhergesagten Strukturen gelernt wurden, Kandidatenproteine
- In Experimenten mit 7 Zielproteinen erzielte es eine höhere Erfolgsrate und Bindungsaffinität als die bislang besten Methoden; bei einigen Zielproteinen waren die Ergebnisse stärker als bei bestehenden optimierten Bindern
- Bei BHRF1 banden 88 % der Kandidaten in Labortests; außerdem wird es als erster Fall vorgestellt, in dem ein KI-Tool erfolgreich ein Protein entworfen hat, das an VEGF-A bindet
- Es könnte die Zeit für frühe Experimente mit Proteinbindern deutlich verkürzen, doch schwierige Zielproteine wie der Fehlschlag bei TNFɑ bleiben bestehen; bis zur praktischen Anwendung sind weitere Validierung und biotechnologische Verbesserungen nötig
Das Design von Proteinbindern, auf das AlphaProteo abzielt
- Biologische Prozesse hängen von Zellwachstum bis zu Immunreaktionen stark von Interaktionen zwischen Proteinen ab
- Tools zur Vorhersage von Proteinstrukturen wie AlphaFold haben das Verständnis von Proteininteraktionen erweitert, erzeugen aber keine neuen Proteine, die diese Interaktionen direkt manipulieren
- AlphaProteo ist ein KI-System von Google DeepMind, das neue Proteinbinder entwirft, die stark an Zielmoleküle binden
- Solche Binder können in mehreren Forschungsbereichen eingesetzt werden
- Arzneimittelentwicklung
- Bildgebung von Zellen und Gewebe
- Verständnis und Diagnose von Krankheiten
- Resistenz von Nutzpflanzen gegen Schädlinge
Trainingsdaten und Erzeugungsverfahren
- AlphaProteo wurde mit großen Mengen an Proteindaten aus der Protein Data Bank und mit über 100 Millionen Strukturen, die AlphaFold vorhergesagt hat, trainiert
- Eingaben sind die Struktur des Zielmoleküls und eine Menge bevorzugter Bindungsstellen darauf
- Die Ausgabe sind Kandidatenproteine, die so entworfen wurden, dass sie an den angegebenen Stellen binden
- Das Design bestehender starker Proteinbinder ist zeitaufwendig und erfordert mehrere Runden Laborarbeit sowie Optimierung der Bindungsaffinität
Experimentelle Ergebnisse mit 7 Zielproteinen
- AlphaProteo entwarf Binder für verschiedene Zielproteine, die mit Infektionen, Krebs, Entzündungen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung stehen
- Die in silico erzeugten Kandidatenproteine für die 7 Zielproteine banden in experimentellen Tests stark an die vorgesehenen Proteine
- Über alle Tests hinweg lag die experimentelle Erfolgsrate höher als bei der bislang besten Designmethode, und die Bindungsaffinität verbesserte sich um das 3- bis 300-Fache
- Bei BHRF1 banden 88 % der Kandidatenmoleküle in Tests im Wet Lab von Google DeepMind erfolgreich
- Bezogen auf die getesteten Zielproteine banden AlphaProteo-Binder im Durchschnitt 10-mal stärker als die bislang beste Designmethode
- Beim Zielprotein TrkA waren AlphaProteo-Binder stärker als bestehende Design-Binder, die mehrere Runden experimenteller Optimierung durchlaufen hatten
- Dies ist das erste Mal, dass ein KI-Tool erfolgreich ein Protein entworfen hat, das an VEGF-A bindet
Externe Validierung und biologische Funktion
- Zusätzlich zur In-silico-Validierung und internen Wet-Lab-Tests validierte Google DeepMind die Binder gemeinsam mit Forschungsgruppen des Francis Crick Institute
- An der Validierung beteiligt waren die Forschungsgruppen von Peter Cherepanov, Katie Bentley und David LV Bauer
- Sie untersuchten einige starke Kandidaten unter den SC2RBD- und VEGF-A-Bindern vertieft experimentell
- Die Bindungsinteraktionen wurden ähnlich wie von AlphaProteo vorhergesagt bestätigt
- Einige SC2RBD-Binder zeigten, dass sie SARS-CoV-2 und einige Varianten daran hindern, Zellen zu infizieren
TNFɑ-Fehlschlag und verbleibende Aufgaben
- Für das 8. Zielprotein TNFɑ konnte AlphaProteo keine erfolgreichen Binder entwerfen
- TNFɑ ist ein Protein, das mit Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis in Verbindung steht
- Berechnungsanalysen stuften TNFɑ als sehr schwieriges Zielprotein für das Binder-Design ein; es wurde ausgewählt, um AlphaProteo stark zu testen
- Eine starke Bindung zu erreichen, ist oft der erste Schritt beim Entwurf von Proteinen, die für praktische Anwendungen nützlich sind
- Im Forschungs- und Entwicklungsprozess bleiben weiterhin biotechnologische Hürden bestehen
Verantwortungsvolle Entwicklung und künftige Nutzung
- Protein-Design hat Potenzial in vielen wissenschaftlichen Bereichen: vom Verständnis von Krankheitsursachen über die beschleunigte Entwicklung diagnostischer Tests bei Virusausbrüchen und die Unterstützung nachhaltiger Herstellungsprozesse bis hin zur Reinigung von Umweltverschmutzungen
- Google DeepMind arbeitet unter Berücksichtigung von Biosicherheitsrisiken mit externen Fachleuten zusammen und entwickelt einen stufenweisen Ansatz zur Weitergabe
- Die damit verbundenen Arbeiten stehen auch im Zusammenhang mit Bemühungen zur Entwicklung bewährter Community-Praktiken, darunter das neue AI Bio Forum der NTI
- Künftig ist geplant, gemeinsam mit der wissenschaftlichen Community AlphaProteo auf wichtige biologische Fragestellungen anzuwenden und seine Grenzen zu verstehen
- Isomorphic Labs untersucht außerdem Anwendungen von AlphaProteo im Arzneimittel-Design
- Google DeepMind will die Erfolgsrate und Affinität des AlphaProteo-Algorithmus verbessern, den Umfang der adressierbaren Designprobleme erweitern und gemeinsam mit Forschenden aus Machine Learning, Strukturbiologie und Biochemie umfassendere Tools für das Protein-Design entwickeln
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