Forschungsteam entdeckt in Mäusen einen „Ein/Aus“-Schalter, der Brustkrebsmetastasen steuert
(news.stanford.edu)- In einer Situation, in der bei mehr als 80 % einiger fortgeschrittener Brustkrebsformen Immuntherapien nicht wirken oder später Metastasen entstehen, identifizierten Forschungsteams der Stanford University und des Arc Institute das ENPP1-Protein als Schlüsselfaktor, der Therapieresponse und Metastasierung trennt
- ENPP1 baut das bei DNA-Schäden entstehende Gefahrensignal cGAMP ab, blockiert dadurch die Immunreaktion des STING-Signalwegs und hält Tumoren in einem „kalten“ Zustand mit geringer T-Zell-Infiltration
- In Daten der I-SPY 2 Trial zeigte sich: Je höher der ENPP1-Wert zum Diagnosezeitpunkt, desto geringer die Reaktion auf Pembrolizumab und desto höher die Wahrscheinlichkeit für Metastasen; in der Gruppe mit niedrigen Werten war die Response hoch und es traten keine Metastasen auf
- In Mausstudien nahmen Tumorwachstum und Metastasierung ab, sowohl wenn ENPP1 vollständig entfernt wurde als auch wenn nur die cGAMP-Abbaufähigkeit ausgeschaltet wurde; dieser Effekt war mit der Hemmung des STING-Signalwegs verknüpft
- Der ENPP1-Wert könnte ein Marker für präzisere Therapieentscheidungen bei Brustkrebs sein, und ENPP1-Inhibitoren in klinischer Entwicklung könnten die Wirksamkeit bestehender Immuntherapien erhöhen
ENPP1 steuert Therapieresistenz und Metastasierung gemeinsam
- Forschungsteams der Stanford University und des Arc Institute veröffentlichten Ergebnisse, wonach das ENPP1-Protein Immuntherapie-Resistenz und Metastasierung bei Brustkrebs reguliert
- Die Studie wurde am 20. Dezember in Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht
- ENPP1 wird nicht nur von Krebszellen, sondern auch von gesunden Zellen innerhalb und außerhalb des Tumors produziert
- Bei Patientinnen und Patienten mit hohen ENPP1-Werten traten Immuntherapie-Resistenz und spätere Metastasen gemeinsam auf; der Wert könnte sowohl zur Vorhersage des Ansprechens auf bestehende Therapien als auch zur Entwicklung wirksamerer Immuntherapien genutzt werden
Der STING-Signalweg, der kalte Tumoren heiß macht
- Immuntherapien wie Pembrolizumab (Keytruda) wirken, indem sie immunsuppressive Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und T-Zellen blockieren
- Damit die Behandlung wirkt, müssen T-Zellen in den Tumor eindringen
- „Heiße“ Tumoren mit T-Zell-Infiltration, etwa Melanome und einige Lungenkarzinome, können für Immuntherapien geeignet sein
- Viele Tumoren wie Brustkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind „kalte“ Tumoren mit zu geringer T-Zell-Infiltration
- Wenn Zellen krebsartig werden und DNA-Schäden entstehen, wird cGAMP gebildet; bleibt cGAMP erhalten, kann es über den STING-Signalweg eine Immunreaktion aktivieren
- ENPP1 baut das aus der Zelle freigesetzte cGAMP-Gefahrensignal ab und sorgt so dafür, dass der Tumor kalt bleibt
In Patientendaten trennten sich ENPP1-Werte und Pembrolizumab-Response klar
- Das Forschungsteam analysierte gemeinsam mit Hani Goodarzi und Laura Van’t Veer von der University of California, San Francisco Daten der I-SPY 2 Trial
- Da sich ENPP1-Werte natürlicherweise zwischen einzelnen Personen unterscheiden, verglichen sie den ENPP1-Wert zum Diagnosezeitpunkt mit der Reaktion auf Pembrolizumab
- Die Ergebnisse trennten sich je nach ENPP1-Wert deutlich
- Patientinnen und Patienten mit hohen ENPP1-Werten zeigten eine geringe Reaktion auf Pembrolizumab und ein hohes Metastasenrisiko
- Patientinnen und Patienten mit niedrigen ENPP1-Werten zeigten eine starke Reaktion auf Pembrolizumab und entwickelten keine Metastasen
- ENPP1 erwies sich damit nicht nur als Marker für die Immuntherapie-Response, sondern auch für das Rückfallrisiko
Die Schalterfunktion wurde in Mausstudien bestätigt
- Nach den Patientendaten kam das Forschungsteam zu dem Schluss, dass ENPP1 nicht nur im Primärtumor, sondern auch für Metastasen wichtig ist
- Die Analyse beschränkte sich nicht auf Krebszellen, sondern bezog auch gesunde Zellen in der Tumorumgebung ein
- In Mausstudien führten zwei Eingriffe zu Ergebnissen in dieselbe Richtung
- vollständige Entfernung von ENPP1
- Ausschaltung nur der cGAMP-Abbaufähigkeit von ENPP1
- In beiden Fällen gingen Tumorwachstum und Metastasierung in normalen Zellen und Krebszellen zurück
- Dieser Effekt war direkt mit der Hemmung des STING-Signalwegs verbunden
Therapieauswahl und Potenzial von ENPP1-Inhibitoren
- Immunwege sind Kettenreaktionen aus mehreren aufeinanderfolgenden Signalen, und ENPP1 wirkt weit oben in diesem Ablauf wie ein großer Damm, der das Signal stoppt
- Der ENPP1-Wert könnte genutzt werden, um zu beurteilen, welche Behandlung für Brustkrebspatientinnen und -patienten geeignet ist
- Medikamente, die ENPP1 hemmen, könnten bestehende Therapien wirksamer machen; mehrere ENPP1-Inhibitoren befinden sich bereits in klinischer Entwicklung
- Die Studie konzentrierte sich zwar auf Brustkrebs, doch ENPP1 könnte auch bei anderen „kalten“ Tumoren eine wichtige Rolle spielen
- Lungenkrebs
- Glioblastom
- Bauchspeicheldrüsenkrebs
- Lingyin Li und Volker Böhnert haben zwei Patente zu ENPP1-Inhibitoren angemeldet; diese Patente wurden an Angarus Therapeutics lizenziert; Li ist Mitgründerin von Angarus Therapeutics
1 Kommentare
Meinungen auf Hacker News
Die in dem Zitat genannten bekannten Forscher gehören nicht zur University of San Francisco, sondern zur UCSF.
UCSF ist weltweit führend in der Brustkrebsforschung und in diesem Feld deutlich einflussreicher als Stanford; deshalb wirkt es seltsam, so einen grundlegenden Fehler zu sehen.
Die FDA bekommt viel Kritik, aber man muss ihr zugutehalten, dass sie Ansätze wie adaptive klinische Studien zur Erprobung neuer Medikamente akzeptiert hat. Das ist auch einer der Gründe, warum die USA weiterhin zu den innovativsten Ländern gehören.
Einer anderen Studie zufolge hatten Patienten mit hohen ENPP1-Werten ein geringeres Ansprechen auf Pembrolizumab und ein höheres Metastasierungsrisiko, während Patienten mit niedrigen ENPP1-Werten stärker auf Pembrolizumab ansprachen und keine Metastasen aufwiesen.
ENPP1 sagte sowohl das Ansprechen auf Immuntherapie als auch die Rückfallwahrscheinlichkeit voraus. Keytruda/PD-1-Blocker: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
ENPP1-Blocker gibt es ebenfalls bereits: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Ich interessiere mich besonders für Kopf-Hals-Karzinome, bei denen Pembrolizumab (Keytruda) nur bei 20–30 % der Patienten wirkt. Zum Beispiel heißt es in https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198, dass in der Phase-1b-Studie KEYNOTE-012 zur Pembrolizumab-Monotherapie bei R/M HNSCC die objektive Ansprechrate bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 1 höher war als bei CPS < 1 (21 % gegenüber 6 %).
Mehrere Onkologen sehen PD-L1-Expression ebenfalls als überschätzten Marker für die Wirksamkeit von Pembro. Insgesamt scheint eine höhere PD-L1-Expression die Nutzbarkeit von Pembro zu verbessern, aber die Daten sind verrauscht und es gibt viele Ausnahmen. Wie zuverlässig der Test auf PD-L1-Expression selbst ist, weiß ich auch nicht.
Mein Tumor hatte bei einem Test durch die bekannte Firma CARIS einen Combined Positive Score (CPS) von 20 %, bei einem Test der Mayo Clinic aber 5 %. Niemand weiß, wer recht hat. Wenn der CPS über 1 % liegt, betrachten viele die Wirkung von Pembro ohnehin eher als Glücksspiel; ich habe fünf Dosen Pembro bekommen, aber es ist komplett gescheitert.
Zusammengefasst haben die Forscher eine Korrelation zwischen dem Protein ENPP1 und Brustkrebsmetastasen gefunden und sehen darin ein starkes Signal für Resistenz gegen die Immuntherapie Pembrolizumab.
Mit dieser Information könnte man schneller zur passenden Medikamentendosis gelangen oder gleich eine ganze Wirkstoffklasse überspringen, die wegen Resistenz praktisch wirkungslos wäre, und so Wochen bis Monate sparen.
Nach weiterer Forschung kann man hoffen, dass neue Medikamente entstehen, die dieses Protein ins Visier nehmen und dem Immunsystem helfen, sich besser gegen Krebs zu wehren. Bemerkenswert ist außerdem, dass zwei der an der Studie beteiligten Forscher ein Unternehmen besitzen, das die zugehörigen Patente nutzen will.
Nebenbei: Es dürfte Orte geben, die die in Experimenten verwendeten Mäuse im industriellen Maßstab produzieren.
Wie weit sind wir wohl noch davon entfernt, eine ganze Maus modellieren zu können? Das Letzte, was ich gehört habe, war, dass man einen kleinen Wurm vollständig kartieren konnte; eine Maus wäre natürlich deutlich komplexer, aber die Rechenleistung wächst weiter.
Link zur Forschungsarbeit: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Genau genommen ist das keine völlig neue Nachricht, sondern ein Forschungsthema, das seit einigen Jahren verfolgt wird. Es gibt auch eine Arbeit von 2022: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…bei Mäusen
Dann kommt die Therapie ja bald.