Darmbakterien von Amphibien und Reptilien beseitigen Tumoren bei Mäusen vollständig

• Ein Forschungsteam der japanischen JAIST hat mithilfe von Darmbakterien aus Amphibien und Reptilien Tumoren bei Mäusen vollständig entfernt
• Ein aus dem japanischen Laubfrosch isolierter Stamm von Ewingella americana erzielte mit nur einer einzigen intravenösen Injektion eine 100% vollständige Remission (CR)
• Das Bakterium zeigte eine bessere Wirkung als bestehende Krebsmedikamente, indem es zugleich Krebszellen direkt zerstörte und das Immunsystem aktivierte
• Es lagerte sich überhaupt nicht in normalen Organen an und belegte damit Sicherheit ohne Toxizität oder Nebenwirkungen
• Da eine Ausweitung auf verschiedene solide Tumoren möglich erscheint, gilt es als neues Paradigma der Krebstherapie

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Überblick über die Studie

• Das JAIST-Forschungsteam entdeckte, dass Ewingella americana, aus dem Darm des japanischen Laubfroschs (Dryophytes japonicus) isoliert, eine starke Antitumor-Aktivität besitzt
  • Die Ergebnisse wurden in der internationalen Fachzeitschrift Gut Microbes veröffentlicht
• Während sich die bisherige Forschung zu Darmmikroben auf indirekte Ansätze wie die Modulation des Mikrobioms oder Stuhltransplantationen konzentrierte,
  präsentiert diese Studie eine neue Therapiestrategie, bei der einzelne Bakterien direkt isoliert, kultiviert und intravenös verabreicht werden
• Insgesamt wurden 45 Bakterienarten aus dem japanischen Laubfrosch, dem Japanischen Feuerbauchmolch (Cynops pyrrhogaster) und der japanischen grünen Eidechse (Takydromus tachydromoides) isoliert
  • Davon zeigten 9 Arten eine Antitumor-Wirkung, wobei E. americana die mit Abstand beste Wirksamkeit aufwies

Herausragende therapeutische Wirkung

• Im Mausmodell für Darmkrebs wurde mit einer einzigen intravenösen Injektion von E. americana eine 100% vollständige Remission (CR) erreicht
  • Deutlich wirksamer als ein Anti-PD-L1-Antikörper (Immun-Checkpoint-Inhibitor) oder liposomales Doxorubicin (Chemotherapeutikum)
  • Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0.0001) bestätigt

Antitumor-Mechanismus mit doppelter Wirkung

• E. americana übernimmt gleichzeitig direkte zytotoxische Wirkung und Immunaktivierung
  • Direkte Zytotoxizität: Als fakultativ anaerobes Bakterium reichert es sich selektiv in der hypoxischen Tumorumgebung an und zerstört Krebszellen direkt
    • 24 Stunden nach der Verabreichung war die Zahl der Bakterien im Tumor etwa 3.000-fach erhöht
  • Immunaktivierung: Die Anwesenheit der Bakterien lenkt T-Zellen, B-Zellen und Neutrophile in das Tumorgewebe
    • Entzündliche Zytokine wie TNF-α und IFN-γ werden ausgeschüttet, verstärken die Immunantwort und führen zum Absterben von Krebszellen

Mechanismus der tumorspezifischen Anreicherung

• E. americana reichert sich überhaupt nicht in normalen Organen an, sondern sammelt sich selektiv nur im Tumorgewebe
  • Hypoxische Umgebung: Der Sauerstoffmangel im Tumor fördert die Vermehrung der Bakterien
  • Immunsuppressive Umgebung: Das CD47-Protein der Krebszellen bewirkt lokale Immunsuppression und ermöglicht so das Überleben der Bakterien
  • Abnorme Gefäßstruktur: Durchlässige Blutgefäße erleichtern das Eindringen der Bakterien in das Gewebe
  • Stoffwechselanomalien: Tumorspezifische Metaboliten wirken sich günstig auf das Bakterienwachstum aus

Hohe Sicherheit

• Halbwertszeit im Blut von etwa 1,2 Stunden, vollständige Eliminierung innerhalb von 24 Stunden
• In normalen Organen wie Leber, Milz, Lunge, Niere und Herz wurden keine Bakterien nachgewiesen
• Es trat nur vorübergehend eine leichte Entzündungsreaktion auf, die sich innerhalb von 72 Stunden normalisierte
• Auch bei einer 60-tägigen Langzeitbeobachtung zeigte sich keine chronische Toxizität

Weitere Forschungsrichtungen

• Diese Studie etabliert den Proof of Concept für eine neue Krebstherapie auf Basis natürlicher Bakterien
• Geplante nächste Schritte
  • Ausweitung auf andere Krebsarten: Prüfung der Wirksamkeit bei Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Melanom und weiteren Tumorarten
  • Optimierung der Verabreichung: Entwicklung sicherer und effizienter Methoden wie fraktionierte Gabe oder direkte intratumorale Injektion
  • Kombinationstherapien: Untersuchung synergistischer Effekte mit bestehenden Immuntherapien und Chemotherapien
• Das Forschungsteam betont, dass unerforschte Biodiversität eine Quelle neuer medizinischer Technologien sein kann

Begriffserklärungen

• Fakultativ anaerobe Bakterien: Können unabhängig vom Vorhandensein von Sauerstoff wachsen und vermehren sich selektiv in der hypoxischen Tumorumgebung
• Vollständige Remission (CR): Zustand, in dem der Tumor nach der Behandlung in diagnostischen Untersuchungen vollständig verschwunden ist
• Immun-Checkpoint-Inhibitor: Arzneimittel, das immunsuppressive Signale von Krebszellen blockiert, damit T-Zellen Krebszellen angreifen können
• CD47: Ein Oberflächenprotein mit dem Signal „Nicht fressen“, das von Krebszellen zur Umgehung von Immunangriffen überexprimiert wird

Forschungsförderung

• Wissenschaftliche Fördermittel der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (23H00551, 22K18440)
• JSPS J-PEAKS-Programm (JPJS00420230006)
• Joint Creation Program for Startup Ecosystem der Japan Science and Technology Agency (JST) (JPMJSF2318)
• JST SPRING-Programm (JPMJSP2102)