- Ein Forschungsteam der japanischen JAIST hat mithilfe von Darmbakterien aus Amphibien und Reptilien Tumoren bei Mäusen vollständig entfernt
- Ein aus dem japanischen Laubfrosch isolierter Stamm von Ewingella americana erzielte mit nur einer einzigen intravenösen Injektion eine 100% vollständige Remission (CR)
- Das Bakterium zeigte eine bessere Wirkung als bestehende Krebsmedikamente, indem es zugleich Krebszellen direkt zerstörte und das Immunsystem aktivierte
- Es lagerte sich überhaupt nicht in normalen Organen an und belegte damit Sicherheit ohne Toxizität oder Nebenwirkungen
- Da eine Ausweitung auf verschiedene solide Tumoren möglich erscheint, gilt es als neues Paradigma der Krebstherapie
Überblick über die Studie
- Das JAIST-Forschungsteam entdeckte, dass Ewingella americana, aus dem Darm des japanischen Laubfroschs (Dryophytes japonicus) isoliert, eine starke Antitumor-Aktivität besitzt
- Die Ergebnisse wurden in der internationalen Fachzeitschrift Gut Microbes veröffentlicht
- Während sich die bisherige Forschung zu Darmmikroben auf indirekte Ansätze wie die Modulation des Mikrobioms oder Stuhltransplantationen konzentrierte,
präsentiert diese Studie eine neue Therapiestrategie, bei der einzelne Bakterien direkt isoliert, kultiviert und intravenös verabreicht werden - Insgesamt wurden 45 Bakterienarten aus dem japanischen Laubfrosch, dem Japanischen Feuerbauchmolch (Cynops pyrrhogaster) und der japanischen grünen Eidechse (Takydromus tachydromoides) isoliert
- Davon zeigten 9 Arten eine Antitumor-Wirkung, wobei E. americana die mit Abstand beste Wirksamkeit aufwies
Herausragende therapeutische Wirkung
- Im Mausmodell für Darmkrebs wurde mit einer einzigen intravenösen Injektion von E. americana eine 100% vollständige Remission (CR) erreicht
- Deutlich wirksamer als ein Anti-PD-L1-Antikörper (Immun-Checkpoint-Inhibitor) oder liposomales Doxorubicin (Chemotherapeutikum)
- Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0.0001) bestätigt
Antitumor-Mechanismus mit doppelter Wirkung
- E. americana übernimmt gleichzeitig direkte zytotoxische Wirkung und Immunaktivierung
- Direkte Zytotoxizität: Als fakultativ anaerobes Bakterium reichert es sich selektiv in der hypoxischen Tumorumgebung an und zerstört Krebszellen direkt
- 24 Stunden nach der Verabreichung war die Zahl der Bakterien im Tumor etwa 3.000-fach erhöht
- Immunaktivierung: Die Anwesenheit der Bakterien lenkt T-Zellen, B-Zellen und Neutrophile in das Tumorgewebe
- Entzündliche Zytokine wie TNF-α und IFN-γ werden ausgeschüttet, verstärken die Immunantwort und führen zum Absterben von Krebszellen
- Direkte Zytotoxizität: Als fakultativ anaerobes Bakterium reichert es sich selektiv in der hypoxischen Tumorumgebung an und zerstört Krebszellen direkt
Mechanismus der tumorspezifischen Anreicherung
- E. americana reichert sich überhaupt nicht in normalen Organen an, sondern sammelt sich selektiv nur im Tumorgewebe
- Hypoxische Umgebung: Der Sauerstoffmangel im Tumor fördert die Vermehrung der Bakterien
- Immunsuppressive Umgebung: Das CD47-Protein der Krebszellen bewirkt lokale Immunsuppression und ermöglicht so das Überleben der Bakterien
- Abnorme Gefäßstruktur: Durchlässige Blutgefäße erleichtern das Eindringen der Bakterien in das Gewebe
- Stoffwechselanomalien: Tumorspezifische Metaboliten wirken sich günstig auf das Bakterienwachstum aus
Hohe Sicherheit
- Halbwertszeit im Blut von etwa 1,2 Stunden, vollständige Eliminierung innerhalb von 24 Stunden
- In normalen Organen wie Leber, Milz, Lunge, Niere und Herz wurden keine Bakterien nachgewiesen
- Es trat nur vorübergehend eine leichte Entzündungsreaktion auf, die sich innerhalb von 72 Stunden normalisierte
- Auch bei einer 60-tägigen Langzeitbeobachtung zeigte sich keine chronische Toxizität
Weitere Forschungsrichtungen
- Diese Studie etabliert den Proof of Concept für eine neue Krebstherapie auf Basis natürlicher Bakterien
- Geplante nächste Schritte
- Ausweitung auf andere Krebsarten: Prüfung der Wirksamkeit bei Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Melanom und weiteren Tumorarten
- Optimierung der Verabreichung: Entwicklung sicherer und effizienter Methoden wie fraktionierte Gabe oder direkte intratumorale Injektion
- Kombinationstherapien: Untersuchung synergistischer Effekte mit bestehenden Immuntherapien und Chemotherapien
- Das Forschungsteam betont, dass unerforschte Biodiversität eine Quelle neuer medizinischer Technologien sein kann
Begriffserklärungen
- Fakultativ anaerobe Bakterien: Können unabhängig vom Vorhandensein von Sauerstoff wachsen und vermehren sich selektiv in der hypoxischen Tumorumgebung
- Vollständige Remission (CR): Zustand, in dem der Tumor nach der Behandlung in diagnostischen Untersuchungen vollständig verschwunden ist
- Immun-Checkpoint-Inhibitor: Arzneimittel, das immunsuppressive Signale von Krebszellen blockiert, damit T-Zellen Krebszellen angreifen können
- CD47: Ein Oberflächenprotein mit dem Signal „Nicht fressen“, das von Krebszellen zur Umgehung von Immunangriffen überexprimiert wird
Forschungsförderung
- Wissenschaftliche Fördermittel der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (23H00551, 22K18440)
- JSPS J-PEAKS-Programm (JPJS00420230006)
- Joint Creation Program for Startup Ecosystem der Japan Science and Technology Agency (JST) (JPMJSF2318)
- JST SPRING-Programm (JPMJSP2102)
1 Kommentare
Hacker-News-Kommentare
Seit letztem Jahr begleite ich die Krebsbehandlung meines Vaters, und dadurch bin ich tief in dieses Thema eingestiegen
Ich bin Ingenieur und kein Biologe, aber ich finde es interessant, dass Enzyme, die Mutationen korrigieren, die beim Genkopierprozess entstehen, als erste Verteidigungslinie (L1 defense) fungieren
Die meisten Forschungen konzentrieren sich auf die Entfernung von Tumoren, aber ich frage mich, ob es nicht auch Forschung dazu gibt, dieses Enzym selbst zu stärken oder Kopierfehler besser zu reparieren
Von etwa 10^16 Zellteilungen im Laufe eines Lebens durchbrechen nur einige wenige Mutationen die L1-Abwehr
So ein perfektes System noch weiter zu verbessern ist schwierig; ein stärkeres Immunsystem ist eher ein realistischer Ansatz
Alle Lebewesen entwickeln sich so, dass ihre Replikation effizienter wird, aber ab einem gewissen Punkt wird genetische Drift stärker als der Selektionsdruck, sodass eine gewisse Fehlerrate bestehen bleibt
Die Populationsgröße bestimmt dieses Gleichgewicht, und je kleiner die Population, desto höher die Mutationsrate
Das Konzept, das dieses Phänomen erklärt, ist die Drift Barrier Hypothesis; ein zugehöriges Paper findet sich hier
Dazu gibt es einen PhD-Comics-Comic, der es gut erklärt
Zellen haben ein Gaspedal (Onkogen) und eine Bremse (Tumorsuppressor)
Zum Beispiel fördert RAS die Zellteilung, und TP53 erkennt Stress und löst den programmierten Zelltod aus
Krebs ist nicht nur eine einfache Punktmutation, sondern umfasst auch Kopienzahlveränderungen, chromosomale Umlagerungen und Stoffwechselveränderungen
Ein Ansatz zur Stärkung der L1-Abwehr ist technisch sehr schwierig, und derzeit sind die Grenzen der Geneditierungstechnologie noch groß
Stattdessen gibt es Medikamente, die auf DNA-Reparaturgene wie PARP und BRCA1/2 abzielen; einige davon zeigen erfolgreiche Behandlungsergebnisse
Nützlich ist auch die Hallmarks-of-Cancer-Reihe, die die Merkmale von Krebs zusammenfasst
Zum Beispiel wird in diesem Paper Forschung zu kleinen Molekülen vorgestellt, die mutiertes p53 korrigieren
„100 % Ansprechen, 0 % Nebenwirkungen“ klingt wirklich wie eine weltverändernde Nachricht
Ich frage mich, ob es einen Grund gibt, warum das zu gut klingt, um wahr zu sein
Die meisten solchen frühen Ergebnisse führen nicht zu klinischen Erfolgen, aber diese Studie ist als neuer Ansatz über den PD-1/PD-L1-Signalweg durchaus interessant
Vorsichtiger Optimismus ist angebracht
Beim genaueren Lesen des Papers fiel mir auf, dass bei einer Grafik n=3 steht, an anderer Stelle aber tatsächlich n=5 angegeben ist
Das könnte ein einfacher Fehler sein, aber es wirkt verdächtig nach Datenmanipulation
Außerdem ist unklar, warum ein PD-L1-Antikörper verwendet wurde. Das verwendete Colon-26-Modell gilt als wenig responsiv auf PD-L1-Inhibitoren
Anaerobe Bakterien vermehren sich nur in sauerstoffarmen Tumoren, lösen dort eine Immunreaktion aus und werden in gesundem Gewebe entfernt
Wie Mathematiker sagen: „Je mehr schlechte Paper es gibt, desto mehr große Leistungen gibt es.“ Auch in der Biologie können Pionierarbeiten manchmal rau wirken
Die Stichprobe ist klein, aber in beiden Fällen lag die Überlebensrate bei 100 %
Ich habe mich gefragt, ob japanische Forschungsarbeiten häufig so knapp und klar sind
Meinst du vielleicht die Pressemitteilung?
Ich bin wirklich froh, dass im Titel „in mice“ ergänzt wurde
Sonst wäre ich unnötig enttäuscht gewesen
Selbst als Laie finde ich es erstaunlich, dass man einen Mechanismus gebaut hat, der sich nur im Tumor selbst repliziert
Deshalb vermehren sie sich im Tumor und sterben in anderem Gewebe ab. Wirklich eine clevere Idee
Ich hoffe, dass das echt ist
Von den „revolutionären Krebstherapien“, von denen man in den Nachrichten hört, habe ich noch keine gesehen, die beim Menschen wirklich gewirkt hat
Am Ende landet man meistens doch wieder bei Chemotherapie und Bestrahlung
Trotzdem ist es ein großer Fortschritt, dass Leukämie bis zu einem gewissen Grad heilbar geworden ist
Schon wenn die 5-Jahres-Überlebensrate nur um 0,5 % steigt, ist das ein großer Erfolg
Das Problem ist nur, dass die Medien lieber über „revolutionäre Therapien“ berichten als über solche schrittweisen Verbesserungen
Außerdem dauert die Markteinführung oft Jahrzehnte
Insgesamt steigen die Überlebensraten aber stetig
Es ist wie bei Solar- oder Batterietechnologie: langsam, aber kontinuierlich
Aber neue Therapien gibt es wirklich, und sie retten Leben
Zum Beispiel hat sich ein Familienmitglied durch eine radioligandengestützte Therapie von metastasiertem Prostatakrebs fast bis zur Heilung erholt
Laut diesem BBC-Artikel gibt es Forschung zu antibakteriellen Stoffen im Blut von Krokodilen
Als jemand aus diesem Bereich würde ich sagen: Das ist eine überzogene Behauptung auf Basis eines Mausversuchs
PD-L1-Antikörper wirken nur bei PD-L1-positiven Krebsarten, und Doxy ist ein altes Krebsmedikament
Bevor man Ergebnisse aus Phase 2 und 3 (PFS, OS, ORR, CR usw.) sieht, bedeutet das nicht viel
Die CAR-T-Therapie ist deutlich weiter und wird sich am Ende durchsetzen
Die Daten aus klinischen Studien sind zu begrenzt, deshalb wirkt die tatsächliche Behandlung von Patienten immer noch wie ein Wahrscheinlichkeitsspiel
Auch experimentelle Modelle wie HeLa-Zellen bilden die Realität nur unzureichend ab
Würde das Immunsystem die Bakterien bei einer erneuten Injektion nicht sofort beseitigen?
Muss man bei metastasierendem Krebs jede Stelle einzeln injizieren?
Was passiert, wenn die Bakterien andere Organe infizieren?
Gibt es vielleicht eine Strategie mit Antibiotika als Gegenmaßnahme?
Je nach Tumorgröße ist die Sauerstoffversorgung unterschiedlich; würde es bei großen Tumoren oder Mikrometastasen funktionieren?
Dass im Paper PD-L1-Antikörper oder Doxy als „Standardtherapie“ verglichen wurden, scheint eher eine Baseline-Setzung zu sein
Allerdings hat die CAR-T-Therapie bei soliden Tumoren weiterhin Schwierigkeiten
Das Interessante an dieser Studie ist, dass sie nicht wie bisher an der Tumorumgebung scheitert, sondern diese Umgebung aktiv ausnutzt