Wissenschaftler entdecken Ursache von Lupus und möglichen Weg zur Umkehr
(news.feinberg.northwestern.edu)- Forschende von Northwestern Medicine und dem Brigham and Women’s Hospital haben bei systemischem Lupus erythematodes einen molekularen Defekt identifiziert, der pathologische Immunreaktionen antreibt, und zeigen in einer Nature-Studie die Möglichkeit auf, die Krankheit umzukehren
- Molekulare Veränderungen im Blut von Lupus-Patienten führen zu einer unzureichenden Aktivierung des AHR-Signalwegs, wodurch T peripheral helper cells, die die Bildung von Autoantikörpern unterstützen, übermäßig zunehmen
- Als den Blutproben von Patienten ein AHR-aktivierendes Molekül zugesetzt wurde, zeigte sich, dass sich Lupus-auslösende Zellen zu Th22-Zellen umprogrammieren ließen, die die Wiederherstellung von Schäden unterstützen können
- Die derzeitige Behandlung beruht auf breiter Immunsuppression, was die Fähigkeit zur Abwehr von Infektionen senken kann und in manchen Fällen die Krankheit nicht ausreichend kontrolliert
- Wenn sich ein Ansatz mit kleinen Molekülen zur Aktivierung des AHR-Signalwegs oder zur Begrenzung von übermäßigem Interferon als nachhaltig wirksam erweist, könnte daraus eine gezieltere Therapie entstehen
Bei Lupus identifizierter molekularer Defekt
- Forschende von Northwestern Medicine und dem Brigham and Women’s Hospital haben bei systemischem Lupus erythematodes einen molekularen Defekt entdeckt, der pathologische Immunreaktionen fördert
- Die Ergebnisse wurden in Nature veröffentlicht
- Es wird aufgezeigt, dass sich durch die Umkehr dieses Defekts möglicherweise auch die Krankheit umkehren lässt
- Lupus betrifft in den USA mehr als 1,5 Millionen Menschen und kann lebensbedrohliche Schäden an mehreren Organen wie Nieren, Gehirn und Herz verursachen
Lücken der bisherigen Behandlung
- Die derzeitige Behandlung von Lupus kommt einer breiten Immunsuppression gleich und kann die Krankheit in manchen Fällen nicht ausreichend kontrollieren
- Eine breit angelegte Unterdrückung des Immunsystems kann als Nebenwirkung die Fähigkeit verringern, Infektionen zu bekämpfen
- Jaehyuk Choi bezeichnete bestehende Lupus-Therapien als „blunt instrument“ und sagte, dass die Identifizierung der Ursache zu potenziellen Therapien führen könnte, die die Nebenwirkungen heutiger Behandlungen vermeiden
Der AHR-Signalweg und krankheitsauslösende Zellen
- Im Blut von Lupus-Patienten zeigen sich mehrere krankheitsassoziierte Veränderungen von Molekülen
- Diese Veränderungen führen zu einer unzureichenden Aktivität des Signalwegs, der vom aryl hydrocarbon receptor, also AHR, gesteuert wird
- AHR reguliert die zelluläre Reaktion auf Umweltverschmutzung, Bakterien und Stoffwechselprodukte
- Bei unzureichender AHR-Aktivität entstehen übermäßig viele T peripheral helper cells, also Immunzellen, die die Krankheit fördern
- T peripheral helper cells fördern die Bildung krankheitsauslösender Autoantikörper
In Blutproben beobachtete Möglichkeit der Umkehr
- Um das therapeutische Potenzial zu prüfen, wurden Blutproben von Lupus-Patienten erneut mit einem AHR-aktivierenden Molekül versetzt
- Diese Behandlung zeigte ein Muster, bei dem sich Lupus-auslösende Zellen zu Th22-Zellen umprogrammieren ließen
- Th22-Zellen können bei durch Autoimmunerkrankungen verursachten Schäden die Wundheilung fördern
- Choi sagte, dass sich die Zahl krankheitsauslösender Zellen verringern lasse, wenn man den AHR-Signalweg mit kleinen Molekülaktivatoren anschalte oder pathologisch überhöhtes Interferon im Blut begrenze
- Wenn die Wirkung anhält, könnte dieser Ansatz zu einer potenziellen Therapie werden
Nächste Schritte für die Therapieentwicklung
- Choi, Deepak Rao und ihre Kollegen wollen die Forschung auf die Entwicklung neuer Therapien für Lupus-Patienten ausweiten
- Die nächste Aufgabe besteht darin, einen Weg zu finden, diese Moleküle beim Menschen sicher und wirksam zu verabreichen
- Die Förderung der Studie umfasste Zuschüsse des National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, des National Institute of Allergy and Infectious Diseases und des National Cancer Institute unter dem Dach der NIH sowie Unterstützung durch die Lupus Research Alliance, den Burroughs Wellcome Fund, die Bakewell Foundation, die Leukemia and Lymphoma Society und die American Cancer Society
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Vor einigen Jahren wurde bei mir Lupus diagnostiziert, und meine Mutter starb zehn Jahre später an Komplikationen derselben Krankheit.
Das erste Symptom waren starke Gelenkschmerzen, und während des COVID-Lockdowns waren Alltagsaktivitäten zwar schwierig, aber ich konnte weiterarbeiten. Funktionelle Medizin oder teure Vitamine halfen nicht, aber bei längerem Fasten stellte ich fest, dass die Schmerzen während eines 7-tägigen Fastens verschwanden und nach dem Essen zurückkehrten, sodass ich zu dem Schluss kam, dass Nahrung Entzündungen auslöst. Danach reduzierte ich Fleisch auf einmal pro Woche und ernährte mich überwiegend von rohem Blattgemüse; als ich Fleisch ganz wegließ und viel Gemüse aß, verschwanden die Schmerzen innerhalb von 6 Wochen. Benlysta habe ich auch einige Monate ausprobiert, aber ohne große Wirkung. Nach einem Jahr mit weiteren Bluttests setzte ich das Medikament mit Zustimmung meines Arztes ab und bin seit zwei Jahren ohne Schmerzen und Entzündungen in Remission. Das ist nur eine persönliche Erfahrung.
Durch viele Diäten und Ausschlussversuche habe ich eine Liste von Dingen, die ich essen kann und nicht essen kann, aber ich habe das Gefühl, dass sich das alle paar Jahre etwas verändert. Früher vertrug ich Brot nicht und Zucker war okay, aber in den letzten zehn Jahren scheint sich das teilweise umgekehrt zu haben.
Normalerweise kann man mehr als 200 gängige Lebensmittel testen, aber die Marker bleiben nur, wenn man sie in den letzten 2 bis 3 Monaten gegessen hat. Um Fleisch richtig zu verdauen, muss man fettreiches Fleisch essen, und es könnte auch eine Allergie gegen bestimmte Fleischsorten wie Entenprotein geben. Man sollte außerdem prüfen, ob es sich um hochwertiges Bio-Fleisch handelt. Fleisch ist wegen seiner Nährstoff- und Kaloriendichte energieaufwendig zu verarbeiten, sodass die Verdauung problematisch sein kann, wenn es andere triggernde Lebensmittel gibt. Wenn man also Fleisch weglässt, können die Symptome zwar zurückgehen, aber wenn man die eigentlichen Auslöser entfernt, könnte man Fleisch möglicherweise trotzdem essen. Ich denke, zur Ernährung gibt es kaum wirklich solide Forschung.
Die Lupus-Diagnose ist bedauerlich, aber gut, dass du in Remission bist. Wegen Gesichtsausschlag, Arthritis und Gelenkschmerzen vermutete mein Arzt Lupus, aber alle Bluttests waren negativ, sodass er zu etwa 98 % davon ausgeht, dass ich es nicht habe. Die Gelenkschmerzen ließen sich mit dem SSRI Fluoxetine 20mg nach einigen Wochen ziemlich gut in den Griff bekommen. Meine Mutter hat MCAS, meine Schwester und meine Tante haben UC, daher fühlt es sich an, als würde ich durch ein Minenfeld möglicher Autoimmunprobleme laufen, und das obwohl ich in Biochemie promoviert habe.
Wenn die Darmbarriere geschädigt ist, gelangen intakte tierische Proteine in den Körper, und das Immunsystem sieht die fremden tierischen Proteine und greift gleichzeitig auch den eigenen Körper an. Es gibt die Hypothese, dass Typ-1-Diabetes, also juveniler Diabetes, dadurch entsteht, dass das Immunsystem wegen des Kaseins in A1-Milch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse angreift, und die Korrelation zwischen Milchkonsum und Typ-1-Diabetes-Raten wirkt plausibel. Finnland wird dabei oft als Beispiel genannt.
In der traditionellen indischen Medizin und in der Weisheit der Großmütter gibt es lange Listen von Lebensmitteln, die man je nach Krankheit, Schwangerschaft oder Stillzeit essen oder meiden sollte, aber es mangelt an wissenschaftlicher Forschung. Seit dem Internet ist es noch schlimmer geworden, weil alle irgendetwas verkaufen.
Diese Forschergruppe hatte im vergangenen Herbst bereits ein Abstract bei der ACR vorgestellt, und es ist schön, dass daraus nun eine Publikation geworden ist: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Die Veröffentlichung in Nature ist zwar ein Grund zur Gratulation, aber man sollte vorsichtig sein, bei einer universitären Pressemitteilung über eine grundlagenwissenschaftliche Arbeit so aufgeregt zu reagieren. Wenn man es liest, sieht es eher danach aus, dass bei einer kleinen Zahl von Patienten, Kontrollen und in Zellkulturen eine erhöhte Blutexpression von CXCL13 und eine verringerte Expression von Typ-I-Interferon beobachtet wurde; das wirkt eher wie ein Hinweis auf Richtungen für Folgeforschung. CXCL13 wurde schon vor über fünf Jahren als möglicher Biomarker für rheumatoide Arthritis genannt, klinisch ist es aber still darum geworden, und es ist unklar, ob es Ursache oder Folge chronischer Entzündung ist. Lupus ist wegen der sehr unterschiedlichen Schweregrade, klinischen Erscheinungsbilder und Biomarker schwierig, und die Realität ist, dass ein altes Antimalariamittel noch immer das gute Basismedikament ist, das im Grunde allen gegeben wird. Wer Interesse hat, kann sich anifrolumab, belimumab, voclosporin und neuere CAR-T-Therapien ansehen, sollte aber unterscheiden, welche Symptome eine Studie jeweils behandelt, etwa Haut, Gelenke oder Nieren.
Der Körper dagegen ist ein System mit Billionen von Zellen und in jeder Zelle Billionen von Molekülen, daher lässt sich das schwer mit einem einfachen Zündkerzen-Modell erklären. Ich bin deshalb zurückhaltend, wenn solche Arbeiten so aufgenommen werden, als hätten sie „die Ursache gefunden“, und dafür Nature-Publikation und viel Lob bekommen. Das ist kein Vorwurf an die Autoren; auch einfache Modelle bringen uns Schritt für Schritt weiter. Aber bei Forschung und Entwicklung zum großen Ganzen sollten wir letztlich ernsthaft nachdenken und nicht mit vereinfachenden Erklärungen herumwedeln.
Die potenzielle Therapie wäre, dass das JUN-Protein den Weg blockiert, über den IFN CXCL13 krankhaft erhöht. Wenn man JUN selbst während akuter Phasen produzieren und verabreichen könnte, um eine Verschlechterung zu verringern, ließe sich das als Therapie testen. Eine dauerhaftere genetische Diagnostik und Therapie könnte darin bestehen, Gene zu identifizieren, die diese Fehlregulation des Signalwegs steuern, und Gene einzubringen, die JUN produzieren. Wenn JUN die grundlegende Fehlregulation von IFN jedoch nicht behebt, sind die Aussichten begrenzt.
Wenn man das richtige Rezeptorziel kennt, ist das Design von Antikörpern selbst meiner Auffassung nach vergleichsweise einfach.
Autoimmunerkrankungen einschließlich Lupus sind im Wesentlichen immer noch fast eine Blackbox, und die Entwicklung von Therapien in diesem Bereich war besonders schwierig.
Daher sind das gute Nachrichten, und hoffentlich investieren Pharma- und Biotech-Unternehmen mehr Ressourcen, um solche Forschungsergebnisse in echte Behandlungen zu überführen. Ich habe die Studie noch nicht gelesen und weiß daher nicht, ob sich das auf andere Autoimmunerkrankungen verallgemeinern lässt, aber Autoimmunerkrankungen treten oft gehäuft zusammen auf, was auf mögliche gemeinsame Mechanismen hindeutet.
AhR ist schon lange bekannt, war aber bis zu den jüngsten Durchbrüchen ein ziemlich rätselhaftes Ziel. 2022 wurde der AhR-Hemmer Tapinarof als VTAMA eingeführt; bislang zählt er zu den wirksamsten Behandlungen gegen Psoriasis und hat zudem das ungewöhnliche Potenzial, eine anhaltende Remission auszulösen. In den zentralen klinischen Studien lag die durchschnittliche Remissionsdauer bei Patientinnen und Patienten, die die Behandlung nach einjähriger Anwendung absetzten, bei vier Monaten — für ein topisches Psoriasis-Mittel ist das äußerst selten. Eine AhR-Blockade zeigte auch Potenzial bei der Behandlung von Multipler Sklerose https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... In solchen Arbeiten ist die „Ursache“ oft nicht der eigentliche Ausgangspunkt, sondern eher ein krankheitsspezifisches Zytokin oder Protein als bisherige Arzneimittelziele; auch bei dieser Lupus-Entdeckung wurde eher ein korrigierbares Ungleichgewicht gefunden, während der Auslöser dieses Ungleichgewichts weiterhin unbekannt ist. Bei Psoriasis scheinen Erreger wie Streptokokken ein mögliches frühes Ereignis zu sein, das das Immunsystem in einen autoimmunen Teufelskreis drängt, und der Mechanismus über gewebsständige Gedächtnis-T-Zellen (TRM), der die Chronifizierung verursacht, gilt als bestätigt.
Viele Therapien wirken am Ende eher wie „das Immunsystem herunterregeln“. Es wäre auch gut, wenn psychische Komplikationen mit Ursprung in Autoimmunerkrankungen breiter erforscht würden; vielleicht ließe sich dabei ebenfalls etwas finden.
Moderne Therapien gehen heute bis auf die Ebene der Kinasen hinunter, also eine Stufe unter genetischen Transkriptionsfaktoren. Es ist eher erstaunlich, wie gut die komplexen Mechanismen von Autoimmunerkrankungen inzwischen verstanden sind.
Man wird sehen, wie sich das weiterentwickelt.
An einer Stelle im Artikel heißt es, dass bei zu geringer Aktivierung des AHR-Signalwegs zu viele T-periphere-Helferzellen entstehen, also Immunzellen, die die Erkrankung fördern, und dass sich diese durch Rückführung AHR-aktivierender Moleküle in Blutproben von Lupus-Patientinnen und -Patienten zu Th22-Zellen umprogrammieren lassen, was bei der Wundheilung helfen könnte.
Außerdem heißt es, dass sich die Zahl krankheitsverursachender Zellen verringern lässt, wenn man den AHR-Signalweg mit kleinen Molekülaktivatoren einschaltet oder pathologisch überhöhtes Interferon im Blut begrenzt. Wenn man jedoch nach AHR-Aktivierung sucht, stößt man sofort auch auf Krebsbezüge: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Dort wird beschrieben, dass AHR-Aktivierung die malignen Eigenschaften von Tumorzellen fördert und die antitumorale Immunantwort unterdrückt. Die Komplexität des menschlichen Körpers und unser begrenztes Verständnis erinnern mich manchmal an Codebasen, mit denen ich gearbeitet habe. Wenn man sich weiter in AhR-bezogene Arbeiten vertieft, findet man auch Dinge wie https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5, wo ein Zusammenhang Darmmikrobiom → AHR → Glioblastom angedeutet wird.
Wenn die AHR-Aktivierung zu stark ist, kann die Immunantwort unterdrückt werden, sodass Immunzellen Krebszellen nicht mehr beseitigen und Krebswachstum begünstigt wird; ist sie zu schwach, kann das in einen Autoimmunzustand führen. Das ähnelt wirklich einer großen, unübersichtlichen Codebasis mit vielen impliziten Überschneidungen und globalen Effekten.
Es ist interessant, dass die wichtigsten Liganden von AhR polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH) sind und dass die Aktivierung des AhR-Rezeptors Lupus-Marker verbessert.
PAH sind krebserregende Stoffe, die häufig in Rauch, Teer und verkohltem organischem Material vorkommen. Andererseits wird AhR auch durch verschiedene Polyphenole aktiviert, die in pflanzlichen Lebensmitteln häufig sind. Könnte es also sein, dass Lupus und Psoriasis Wohlstandskrankheiten sind, die mit stark verarbeiteten Lebensmitteln mit wenig Polyphenolen und einer geringeren Exposition gegenüber Rauchnebenprodukten in der Umwelt zusammenhängen?
Autoimmunerkrankungen insgesamt könnten in Ländern, in denen Kinder in saubereren Umgebungen aufwachsen, schwerer oder häufiger sein. Im Zusammenhang mit Allergien gibt es bereits ähnliche Debatten, und ich halte das für einigermaßen plausibel.
Ich frage mich, ob diese Entdeckung helfen wird, ME/CFS besser zu verstehen
Eine Hautstanzbiopsie bestätigte eine verringerte Faserdichte; das gilt sicher nicht für alle, aber die Small-Fiber-Neuropathie wird massiv unterdiagnostiziert. Die Person war Chemiker und erholte sich mit Pirenzepin von allen Symptomen; soweit ich mich erinnere, war der Arzt nach einer erneuten Hautbiopsie überrascht, tatsächlich ein Nachwachsen der Fasern zu sehen. WinSanTor befindet sich mit einer Creme, deren Hauptwirkstoff Pirenzepin ist, in Phase 3 der klinischen Studien und zielt auf Diabetes ab, scheint aber auch bei kleinen Nervenfasern zu wirken. Kleine Nervenfasern regulieren so vieles, dass es sich sehr lohnt, bei unerklärlichen ungewöhnlichen Symptomen danach zu schauen
Diese Erkrankungen sind allesamt Erkrankungen der Zellen, und wir treten in ein goldenes Zeitalter der Immunzellforschung ein. Es geht darum herauszufinden, welche Immunzellen Krankheiten auslösen und wie man sie wieder normalisiert. Hier wurden ein T-Zell-Ungleichgewicht, ein bestimmtes Protein zu dessen Regulierung und Interferon identifiziert, das die Wirkung dieses Proteins stört; damit kann man auf verschiedene Weise angreifen und unterschiedliche klinische Studien durchführen
Es geht nicht nur um den hier erwähnten Rückgang von CD4 und den Anstieg von CD8, sondern offenbar um mehrere Auffälligkeiten, bei denen energiearme, erschöpfte Zellen in einer Art Betriebsmodus „in der Nähe ist eine Infektion“ festzustecken scheinen. Es könnte helfen, Symptome aus dem Ungleichgewicht zu verringern, also wäre es einen Versuch wert, sobald die Details klarer sind
Wenn man das lange unbehandelt lässt, könnte es je nach genetischen Voraussetzungen und Anpassungsweise des Körpers vielleicht zu Alzheimer, Multipler Sklerose oder ALS führen. Niemand verfolgt das wohl über 30 Jahre, aber langfristige Gewebemängel an B1/B2/B3 zuerst anzugehen, wirkt risikoarm. Dem Zitat zufolge ist Dysautonomie ein frühes Symptom des Thiaminmangel-Beriberi und umfasst verschiedene Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems wie POTS, IST, vasovagale Synkope und Dysautonomie bei Mitralklappenprolaps. Als Erklärung dafür, warum so viele Diagnosen mit Dysautonomie verbunden sind, wird eine verringerte oxidative Effizienz durch kalorische Mangelernährung hoher Kaloriendichte vorgeschlagen, also Pseudohypoxie und ein Zusammenbruch der autonomen Regulation über das limbische System und den Hirnstamm
Von außen betrachtet wirkt es noch immer sehr poorly understood
HLA-B27 steht in direktem Zusammenhang mit mehreren Autoimmunerkrankungen, darunter Lupus
Ich hoffe, dass diese Forschung auf HLA-B27-assoziierte Erkrankungen wie Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierende Spondylitis ausgeweitet wird
Ich habe eine AI nach dem Zusammenhang zwischen der AhR-Bildung im Körper und Nahrung gefragt, und Glucosinolate schienen die entscheidenden Verbindungen zu sein
Ich frage mich, ob jemand Sulforaphan-Glucosinolat-Nahrungsergänzungsmittel ausprobiert hat. Der Antwort zufolge ist AhR selbst nicht in Lebensmitteln enthalten, aber es gibt Lebensmittel mit natürlichen Verbindungen, die AhR aktivieren oder regulieren können. Zu den Kreuzblütlern zählen Brokkoli, Rosenkohl, Kohl, Blumenkohl und Grünkohl; bei Beeren und Früchten werden Heidelbeeren, Erdbeeren, Brombeeren und Trauben genannt. Bei Gewürzen und Kräutern sind es Kurkuma, Knoblauch und Ingwer, bei Hülsenfrüchten Sojabohnen und schwarze Bohnen, bei Nüssen und Samen Walnüsse und Leinsamen, bei Getränken grüner Tee, Rotwein und Kaffee; außerdem sollen natives Olivenöl extra und dunkle Schokolade AhR-regulierende Verbindungen enthalten
In der Ernährung sehr verbreitete Nachtschattengewächse können Lupus-Symptome nachahmen
Solche Nahrungsmittelunverträglichkeiten sollten bei der Diagnose der Lupus-Ursache ausgeschlossen werden
Soweit ich gelesen habe, gibt es dafür tatsächlich keine belastbaren Belege