Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 an Katalin Karikó und Drew Weissman verliehen
(nobelprize.org)- Katalin Karikó und Drew Weissman erhalten gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 für Entdeckungen, die mRNA-Impfstoffe ermöglichten, welche die schnelle Impfstoffentwicklung während der COVID-19-Pandemie möglich machten
- Ihre Forschung führte zu einem neuen Verständnis davon, wie mRNA mit dem Immunsystem interagiert, und erhöhte das Tempo der Reaktion auf die Anfang 2020 beginnende Pandemie erheblich
- Die herkömmliche Impfstoffproduktion auf Basis ganzer Viren, Proteine oder Vektoren erforderte umfangreiche Zellkulturen, was eine schnelle Reaktion auf die rasche Ausbreitung von Infektionskrankheiten erschwerte
- 2005 zeigten sie, dass basenmodifizierte mRNA Entzündungsreaktionen nahezu beseitigen kann, und 2008 sowie 2010 veröffentlichten sie Ergebnisse, wonach modifizierte mRNA die Proteinproduktion stark erhöht
- Zwei basenmodifizierte mRNA-Impfstoffe, die das Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 kodieren, wurden im Dezember 2020 zugelassen; daraus ergaben sich etwa 95 % Schutzwirkung und weltweit mehr als 13 Milliarden verabreichte Dosen
Preisentscheidung und zentrale Leistung
- Die Nobelversammlung des Karolinska Institutet hat entschieden, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 gemeinsam an Katalin Karikó und Drew Weissman zu verleihen
- Ausgezeichnet wird ihre Entdeckung der Modifikation von Nukleosidbasen, die die Entwicklung wirksamer mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 ermöglicht hat
- Diese Entdeckung veränderte das Verständnis der Wechselwirkung zwischen mRNA und dem Immunsystem grundlegend und trug in einer der größten Gesundheitskrisen der Neuzeit zu einer beispiellosen Geschwindigkeit der Impfstoffentwicklung bei
Geschwindigkeitsgrenzen herkömmlicher Impfstofftechnologien
- Impfstoffe lösen eine Immunreaktion gegen einen bestimmten Erreger aus, sodass der Körper bei späterem Kontakt schneller auf die Krankheit reagieren kann
- Impfstoffe auf Basis inaktivierter oder abgeschwächter Viren werden seit Langem eingesetzt; typische Beispiele sind Impfstoffe gegen Polio, Masern und Gelbfieber
- Max Theiler erhielt 1951 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entwicklung des Gelbfieberimpfstoffs
- Mit den Fortschritten der Molekularbiologie wurden auch Impfstoffe entwickelt, die nicht auf ganzen Viren, sondern auf einzelnen Virusbestandteilen beruhen
- Eine Methode nutzt genetische Information, die virale Oberflächenproteine kodiert, um die Bildung von Antikörpern auszulösen
- Beispiele sind Impfstoffe gegen Hepatitis B und humane Papillomaviren
- Ebenfalls verwendet wird die Übertragung eines Teils der viralen Erbinformation in einen harmlosen viralen Vektor
- Dies wurde beim Ebola-Impfstoff angewendet
- Nach der Injektion eines Vektorimpfstoffs werden die ausgewählten Virusproteine in Zellen gebildet und lösen eine Immunreaktion gegen das Zielvirus aus
- Die Herstellung von Impfstoffen auf Basis ganzer Viren, Proteine oder Vektoren erfordert umfangreiche Zellkulturen
- Dieser ressourcenintensive Prozess erschwert die schnelle Impfstoffproduktion bei Ausbrüchen und Pandemien
- Forschende suchten daher seit Langem nach Impfstofftechnologien, die nicht von Zellkulturen abhängen, doch das erwies sich als schwierig
Die Idee des mRNA-Impfstoffs und frühe Hürden
- In der Zelle wird die in der DNA kodierte genetische Information über Messenger-RNA (mRNA) übertragen, und mRNA dient als Vorlage für die Proteinproduktion
- In den 1980er Jahren wurde mit der in-vitro-Transkription ein effizientes Verfahren eingeführt, um mRNA ohne Zellkultur herzustellen
- Dieses Verfahren beschleunigte die Entwicklung molekularbiologischer Anwendungen in vielen Bereichen
- Dadurch verbreitete sich auch die Idee, mRNA für Impfstoffe und Therapien zu nutzen
- Für den klinischen Einsatz der mRNA-Technologie blieben jedoch mehrere Hürden bestehen
- In-vitro-transkribierte mRNA galt als instabil und schwer zu verabreichen
- Es wurden ausgefeilte Lipid-Trägersysteme benötigt, um mRNA zu umhüllen
- Im Labor hergestellte mRNA löste Entzündungsreaktionen aus
- Katalin Karikó konzentrierte sich darauf, Wege zu entwickeln, mRNA therapeutisch einzusetzen
- Anfang der 1990er Jahre war sie Assistenzprofessorin an der University of Pennsylvania und hatte Schwierigkeiten, Fördermittelgeber zu überzeugen, hielt aber an ihrer Vision des therapeutischen Potenzials von mRNA fest
- Drew Weissman interessierte sich für dendritische Zellen, die für die Immunüberwachung und die Aktivierung impfstoffinduzierter Immunreaktionen wichtig sind
- Die Zusammenarbeit von Karikó und Weissman konzentrierte sich darauf, wie unterschiedliche RNA-Typen mit dem Immunsystem interagieren
Die Entdeckung, dass Basenmodifikation Entzündungsreaktionen reduziert
- Karikó und Weissman beobachteten, dass dendritische Zellen in-vitro-transkribierte mRNA als fremdes Material erkennen, dadurch aktiviert werden und entzündungsfördernde Signalmoleküle freisetzen
- mRNA aus Säugetierzellen löste dagegen nicht dieselbe Reaktion aus, und die beiden Forschenden schlossen daraus, dass es entscheidende Merkmale geben müsse, die verschiedene mRNA-Typen unterscheiden
- RNA enthält die vier Basen A, U, G und C, die den Basen A, T, G und C in der DNA entsprechen
- Die Basen in der RNA von Säugetierzellen sind häufig chemisch modifiziert
- In-vitro-transkribierte mRNA weist solche Modifikationen nicht auf
- Um zu prüfen, ob das Fehlen dieser Basenmodifikationen die unerwünschte Entzündungsreaktion erklären könnte, erzeugten sie mRNA-Varianten mit unterschiedlichen chemischen Basenmodifikationen und brachten sie in dendritische Zellen ein
- Das Ergebnis war eindeutig
- Sobald die mRNA Basenmodifikationen enthielt, verschwand die Entzündungsreaktion fast vollständig
- Das veränderte das Verständnis davon, wie Zellen verschiedene Formen von mRNA erkennen und darauf reagieren
- Diese Ergebnisse wurden bereits 2005 veröffentlicht, also 15 Jahre vor der COVID-19-Pandemie
Mehr Proteinproduktion und Beseitigung klinischer Hürden
- In weiteren Studien aus den Jahren 2008 und 2010 zeigten Karikó und Weissman, dass die Verabreichung basenmodifizierter mRNA die Proteinproduktion im Vergleich zu nicht modifizierter mRNA deutlich erhöht
- Dieser Effekt beruhte auf einer geringeren Aktivierung von Enzymen, die die Proteinproduktion regulieren
- Die Basenmodifikation verringerte damit gleichzeitig zwei zentrale Probleme
- geringere Entzündungsreaktion
- höhere Proteinproduktion
- Diese Entdeckungen beseitigten wichtige Hindernisse auf dem Weg zur klinischen Anwendung von mRNA
Anwendung in der COVID-19-Impfstoffentwicklung
- Das Interesse an der mRNA-Technologie nahm zu, und 2010 waren bereits mehrere Unternehmen an der Entwicklung dieses Ansatzes beteiligt
- Auch die Entwicklung von Impfstoffen gegen das Zika-Virus und MERS-CoV wurde vorangetrieben
- MERS-CoV ist eng mit SARS-CoV-2 verwandt
- Nach dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie wurden zwei basenmodifizierte mRNA-Impfstoffe, die das Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 kodieren, in Rekordzeit entwickelt
- Es wurde eine Schutzwirkung von etwa 95 % berichtet
- Beide Impfstoffe wurden im Dezember 2020 zugelassen
- Die Flexibilität und Entwicklungsgeschwindigkeit von mRNA-Impfstoffen eröffneten die Möglichkeit, diese Plattform auch für Impfstoffe gegen andere Infektionskrankheiten zu nutzen
- Die Technologie könnte künftig auch für die Verabreichung therapeutischer Proteine und für bestimmte Krebstherapien verwendet werden
Umfang der Impfungen und wichtige Studien
- Gegen SARS-CoV-2 wurden auch andere Impfstoffe auf Basis unterschiedlicher Methoden schnell eingeführt
- Weltweit wurden mehr als 13 Milliarden Dosen von COVID-19-Impfstoffen verabreicht
- Die Impfstoffe retteten Millionen Leben, verhinderten bei vielen weiteren Menschen schwere Krankheitsverläufe und trugen dazu bei, dass Gesellschaften wieder öffnen und zur Normalität zurückkehren konnten
- Zu den zentralen Veröffentlichungen gehören
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Ausführlicher wissenschaftlicher Hintergrund ist in Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19 zusammengefasst
2 Kommentare
Ich hatte erwartet, dass Karikó ihn bekommt, und wie erwartet ist es auch so gekommen, haha
Im Zusammenhang mit mRNA ist dieses Video interessant: https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Meinungen auf Hacker News
Der Fall von Dr. Karikó wirft die Frage auf, wie viel potenziell bahnbrechende Life-Science-Forschung übersehen wird und ob Organisationen wie YC ausreichend Mechanismen haben, um solche Startups zu erkennen.
Karikó brauchte damals Forschungsgelder, um eine Idee voranzutreiben, die absurd wirkte, bekam sie aber nicht; stattdessen wurden gewöhnlichere Forschungsarbeiten belohnt. Auch führende Fachzeitschriften lehnten ihre Paper ab, und selbst als es schließlich in Immunity erschien, fand es kaum Beachtung. Dr. Weissman sprach mit Pharmaunternehmen und Venture-Investoren, doch niemand interessierte sich dafür; er sagte: „Wir haben laut gerufen, aber niemand hat zugehört.“
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Eigentlich gehören Wissenschaftler sogar zu denjenigen, die neuen Ideen am offensten gegenüberstehen, aber schlechte Ideen auszusortieren ist ebenfalls Teil ihrer Arbeit. Weil sie durch einen ständigen Strom plausibel klingender Ideen abgehärtet sind, können sie nicht jeder einzelnen nachgehen. Deshalb wirkt diese Geschichte wie ein ziemlich traditionelles Muster in der Geschichte revolutionärer Ideen; wie im Fall von John Snow und der Cholera brauchte es lange Zeit und viele Menschenleben, bis sie akzeptiert wurde.
Der ursprüngliche Artikel ist verschwunden; übrig bleibt nur eine sich ständig verändernde Seite, aus der Inhalte möglicherweise aus anderen Gründen als Genauigkeit entfernt wurden — etwa zugunsten narrativer Konsistenz. Man hätte einfach einen neuen Artikel schreiben können.
Auch wenn es nicht leicht war, haben die Pharmaunternehmen letztlich investiert.
Das Interview mit Karikó war gut: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
Ihr Leben ist sehr interessant; ich dachte, sie sollte Memoiren schreiben, und am 10. Oktober erscheinen tatsächlich welche: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Auszug: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
Es ist schwer vorstellbar, wie es sich anfühlt, sich den eigenen Impfstoff spritzen zu lassen und zu wissen, dass man dank der wenigen Menschen, die in der schwierigsten Zeit an einen geglaubt haben, und dank Beharrlichkeit zahllose Leben gerettet hat.
Ich hatte erwartet, dass es für mRNA-Impfstoffe einen Nobelpreis geben würde; er ist absolut verdient, und die Auswirkungen werden noch Jahrzehnte anhalten.
Zum Hintergrund: Grippeimpfstoffe hatten lange ein „Eierproblem“. Die Impfstoffe werden in Hühnereiern unter sterilen Bedingungen gezüchtet, und die US-Regierung gibt jedes Jahr Milliarden Dollar aus, um diese Produktionslinie aufrechtzuerhalten. Nachdem die voraussichtlich zirkulierenden Grippestämme ausgewählt wurden, dauert es 4 bis 5 Monate, bis der Impfstoff verfügbar ist, und die Produktionslinie lässt sich auch nicht schnell hochskalieren. Menschen mit Eierallergie können in der Regel keine Grippeimpfung bekommen; deshalb wird vor der Impfung danach gefragt.
Die US-Regierung finanzierte jahrzehntelang Forschung, um von diesem System wegzukommen, und daraus entstanden mRNA-Impfstoffe. Man braucht keine Hühnereier, und die Vorlaufzeit für die Impfstoffproduktion sinkt auf nahezu sofort. Deshalb konnten während Covid innerhalb weniger Tage Impfstoffkandidaten erstellt werden. Das führte zu Verschwörungstheorien, sie seien unsicher, weil sie zu hastig entwickelt worden seien; dabei war die schnelle Umstellung von Impfstoffen genau das Ziel jahrzehntelanger Forschung. In Zukunft werden mRNA-Impfstoffe auch bei Krankheiten eingesetzt werden, gegen die man bisher keine Impfstoffe herstellen konnte.
Allerdings frage ich mich, ob man die Deutung „Das ist das Ergebnis jahrzehntelanger Forschung, also wurde es nicht überstürzt entwickelt“ genauso auf frühe Flugzeuge anwenden könnte. Als die Gebrüder Wright ihr Flugzeug in die Luft brachten, hatte die Menschheit auch schon seit Tausenden von Jahren das Fliegen erforscht. Würde man deshalb in dieses Flugzeug steigen und den Atlantik überqueren — oder würde man der „Verschwörungstheorie“ verfallen, dass vielleicht noch nicht alle Mängel behoben waren?
Eine gute Erinnerung daran, dass akademische Institutionen häufig ihre besten internen Talente nicht erkennen: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Dr. Karikó hatte an der University of Pennsylvania lange eine unsichere Laufbahn, musste von Labor zu Labor wechseln und sich auf mehrere Senior Scientists stützen; ihr Jahresgehalt lag nie über 60.000 Dollar.
Auch Professoren, die gute Förderanträge schreiben, sind im Vorteil. Denn mit diesen Mitteln können sie viele Doktoranden einstellen, die noch mehr inkrementelle Fortschritte und Paper-Produktion liefern. Einzelpersonen, die sich auf echte Entdeckungen konzentrieren und erst dann viel publizieren, wenn sie wirklich etwas Wichtiges zu sagen haben, passen nicht gut in diese Struktur.
Karikó promovierte in Ungarn und war Postdoc an der Temple U.; das war also keine Elite-Laufbahn. An der Penn war sie „Research Assistant Professor auf niedriger Stufe, und die Stelle war nicht darauf ausgelegt, in eine dauerhafte Tenure-Position zu münden“. Als ihr Vorgesetzter später ging, blieb sie ohne Labor und ohne Finanzierung zurück und konnte nur an der Penn bleiben, wenn ein anderes Labor sie aufnahm.
Karikó wurde auf einen Non-Tenure-/Adjunct-Track gesetzt, und egal, was sie tat, änderte das wenig. So etwas passiert auch in der Privatwirtschaft. Das Problem ist ein Elitismus, der Talent und Leistung übersieht, und das ist ein eklatanter, offensichtlicher Fehler.
In den USA gibt es seit Langem eine Kultur, die Elitismus und Klasse, so unvollkommen sie auch sein mag, aktiv zurückweist. Dinge wie „alle Menschen sind gleich geschaffen“, „jeder Mensch ein König“, Meritokratie, der Glaube, dass man mit harter Arbeit alles erreichen kann, das Land der unbegrenzten Möglichkeiten, der American Dream. Diese Gleichheit und der Respekt vor anderen sind auch die Grundlage des Wahlrechts.
Der derzeit dominierende Trend wirkt jedoch wie eine Art Neo-Reaktionarismus: Man weist all das eher zurück und verspottet es, statt es voranzutreiben. Viele Menschen suchen nach Wegen, Vorurteile und Ausgrenzung zu rechtfertigen, das eigene Ego und die eigene Gier zu akzeptieren und das Gemeinwohl lächerlich zu machen. Meiner Ansicht nach, weil man, wenn man universelle Rechte und Chancen sowie Gleichheit akzeptiert, auch liberale Ideale nicht vermeiden kann – und genau diese sind das Ziel des Reaktionarismus.
Es hat eine Geschichte darin, große wissenschaftliche Leistungen erst nach langer Zeit anzuerkennen; und wenn Wissenschaftler in der Zwischenzeit sterben, verlieren sie die Berechtigung, ausgezeichnet zu werden.
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
Die Szene, in der ein Israeli erklärt, dass seine Rolle darin besteht, dem Konsens zu widersprechen, und dass er die Befugnisse und Ressourcen erhält, entsprechend zu planen, falls er doch recht hat. Ich wünschte, es gäbe bei Fördermitteln mehrere Buckets. Einen angemessenen Bucket für langfristige Wetten, dazu einen kleineren Bucket für Exzentriker. Wenn man ein solches Modell formalisiert, könnte man auch Gegenwind nach dem Motto „Steuerverschwendung“ im Voraus abmildern.
Als Steuerzahler würde es mich freuen, wenn Forschende, Künstler, Journalisten, Musiker und diverse Exzentriker irgendeine Form von Grundeinkommen bekämen, damit sie arbeiten können, ohne zu hungern. Gemessen an der üblichen Verschwendung und den Klientelbudgets wären Zuschüsse für Genies nur ein Rundungsfehler. Wenn nur 1 von 1000 Fällen zündet, ist das für die Gesellschaft ein großartiges Geschäft und womöglich die beste Investition überhaupt.
In Geschichten über Geschäftserfolge taucht dieses Konzept ständig auf, hier aber bisher nicht. Institutionen erkennen schließlich auch oft Forschung nicht, aus der am Ende nichts wird. Alles, was man sagen kann, ist, dass es so viel Rauschen gibt, dass es schwer ist, die Edelsteine zu finden.
War das die erste praktische, in großem Maßstab beim Menschen einsetzbare Remote Code Execution, oder gab es frühere Beispiele?
Besonders amüsant fand ich die absurd effektive Antivirus-Umgehung, bei der man dem Payload ein wenig Pseudouridin (Ψ) beimischt, sodass das antivirale System es noch nie gesehen hat und ignoriert. So eine Umgehung ist definitiv Nobelpreis-würdig.
mRNA-Technologie entfernt eine Menge Ballast und kommt eher dem direkten Ausliefern massenhaft produzierter, sehr kleiner mRNA-Stränge gleich.
Nicht umgekehrt.
Die eigentliche Frage ist jetzt, wann es für Doping eingesetzt wird. Ehrlich gesagt vermute ich, dass es vielleicht schon passiert.
Das Paper von 2005, mit dem alles begann, ist dieses: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
Als Laie frage ich mich oft, ob ich die Bedeutung verstehen würde, wenn ich so ein hochgradig technisches Paper zufällig zu lesen begänne. Wahrscheinlich wäre das ohne die richtige Wissensgrundlage schwierig.
Ich habe es als Bachelor gelesen, und es war wirklich interessant. Ich denke darüber nach, einen YouTube-Kanal zu starten, der solche Durchbrüche anhand der Originalpaper erklärt; wenn du Interesse hast, melde ich mich bei dir als Fokusgruppe, sobald ich ein paar gemacht habe.
Ein Beispiel dafür, dass Zitationszahlen auch wichtige Paper nicht richtig erfassen. Dagegen erschien das Paper von Doudna und Charpentier vor 12 Jahren und wurde 17.000-mal zitiert. Es wäre interessant, wenn Immunity aus Spaß die Gutachten veröffentlichen würde, um zu zeigen, was sich 20 Jahre später verändert hat.
Absolut verdient. Ich verfolge mRNA-Impfstoffe schon seit lange vor der Pandemie, weil ich mich für Impfstoffe zur Krebsbehandlung interessiere; diese Technologie ist erstaunlich, und es hat wirklich viele Kämpfe gebraucht, um sie bis zur Produktionsreife zu bringen.
Die Geschwindigkeit und Flexibilität der Technologie sind ein wirklich großer Fortschritt.
Wenn man bedenkt, dass ihr bahnbrechendes Paper bei Nature desk-rejected wurde, weiß ich nicht, ob ich lachen oder weinen soll.
Am letzten Tag sah jemand den Vortragstitel und fragte: „Funktioniert das wirklich?“ Als sie sagten, dass es funktioniert, soll er gesagt haben: „Meine Güte.“
Mich würde von jemandem, der sich besser auskennt, interessieren: Warum ging dieser Nobelpreis nur an diese beiden, während Özlem Türeci und Uğur Şahin außen vor blieben?
Die vier haben frühere Preise gemeinsam erhalten, und BioNTech von Özlem Türeci und Uğur Şahin hat nach jahrzehntelanger Forschung den Impfstoff auf den Markt gebracht. Die beiden sind Milliardäre und kommen wohl gut zurecht, aber sie haben zu dieser Entdeckung und Technologie viel beigetragen, und bei so einem großen Preis außen vor zu bleiben, dürfte ziemlich schmerzen.
Er soll einflussreiche Grundlagenentdeckungen würdigen.
Interessanterweise habe ich gestern meine vierte Covid-Impfung zusammen mit der Grippeimpfung bekommen.
2021 zweimal, 2022 einmal und gestern die vierte; Impfstoffe sind wirklich ein Segen. Ich hatte bisher noch nie Covid.