Nobelpreis für Chemie: Computational Protein Design und Vorhersage von Proteinstrukturen
(nobelprize.org)- Der Nobelpreis für Chemie 2024 wurde für Leistungen bei der computergestützten Gestaltung von Proteinen, den chemischen Werkzeugen des Lebens, sowie bei der Vorhersage ihrer Strukturen verliehen
- Die Hälfte des Preisgelds geht an David Baker von der University of Washington und dem Howard Hughes Medical Institute, die andere Hälfte teilen sich Demis Hassabis und John Jumper von Google DeepMind
- Baker entwarf 2003 ein neues Protein, das sich von bestehenden Proteinen unterschied, und weitete seine Arbeit später auf die Herstellung von Proteinen aus, die in Medikamenten, Impfstoffen, Nanomaterialien und kleinen Sensoren eingesetzt werden können
- Hassabis und Jumper veröffentlichten 2020 AlphaFold2 und schufen damit einen Durchbruch bei einem 50 Jahre alten Problem: der Vorhersage der dreidimensionalen Struktur eines Proteins aus seiner Aminosäuresequenz
- AlphaFold2 wurde zur Vorhersage der Strukturen von fast allen 200 Millionen Proteinen genutzt, wird von mehr als 2 Millionen Menschen in 190 Ländern verwendet und beeinflusst die Forschung zu Antibiotikaresistenzen und plastikabbauenden Enzymen
Wofür der Nobelpreis für Chemie 2024 vergeben wird
- Die Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften hat beschlossen, den Nobelpreis für Chemie 2024 an drei Forscher zu vergeben, deren Arbeiten sich mit der Strukturvorhersage und dem Design von Proteinen befassen
- David Baker: erhält die Hälfte des Preisgelds für „Computational Protein Design“
- Demis Hassabis und John Jumper: teilen sich die andere Hälfte für „Vorhersage von Proteinstrukturen“
- Die drei Preisträger befassen sich mit Kernproblemen der Proteinforschung, indem sie neue Proteine erzeugen oder komplexe Strukturen vorhersagen
- Proteine steuern und treiben die chemischen Reaktionen an, die die Grundlage des Lebens bilden, und wirken außerdem als Hormone, Signalstoffe, Antikörper und Bestandteile von Gewebe
- Heiner Linke, Vorsitzender des Nobelkomitees für Chemie, beschrieb eine Entdeckung als „spektakuläre Konstruktion von Proteinen“ und die andere als Verwirklichung eines „50 Jahre alten Traums“, Proteinstrukturen aus Aminosäuresequenzen vorherzusagen
Protein-Design und die Erfolge von AlphaFold2
- Proteine bestehen in der Regel aus 20 Aminosäuren, die als Bausteine des Lebens betrachtet werden können
- David Baker gelang es 2003, aus diesen Bausteinen ein neues Protein zu entwerfen, das sich von allen bis dahin bekannten Proteinen unterschied
- Seitdem hat seine Forschungsgruppe zahlreiche Protein-Kreationen geschaffen, darunter Proteine, die in Medikamenten, Impfstoffen, Nanomaterialien und kleinen Sensoren eingesetzt werden können
- Bei der Vorhersage von Proteinstrukturen geht es darum, die dreidimensionale Struktur vorherzusagen, die entsteht, nachdem Aminosäuren zu langen Ketten verbunden wurden und sich anschließend falten
- Diese dreidimensionale Struktur ist entscheidend für die Funktion eines Proteins
- Seit den 1970er-Jahren versuchten Forscher, Proteinstrukturen aus Aminosäuresequenzen vorherzusagen, doch lange blieb dies ein äußerst schwieriges Problem
- Demis Hassabis und John Jumper veröffentlichten 2020 ein KI-Modell namens AlphaFold2
- Mit AlphaFold2 konnten die Strukturen von nahezu allen 200 Millionen Proteinen vorhergesagt werden, die Forschern bekannt sind
- Seit der Veröffentlichung haben mehr als 2 Millionen Menschen in 190 Ländern AlphaFold2 genutzt
- Zu den Anwendungsfällen gehören ein besseres Verständnis von Antibiotikaresistenzen und die Erzeugung von Bildern von Enzymen, die Plastik abbauen können
- Das Preisgeld des Nobelpreises beträgt 11 Millionen Schwedische Kronen; die Hälfte geht an David Baker, die andere Hälfte teilen sich Demis Hassabis und John Jumper
- Lesenswerte Materialien
1 Kommentare
Hacker-News-Kommentare
Ich bin größtenteils anderer Meinung als die Kommentare hier, die sagen, es sei noch zu früh für einen Nobelpreis für AlphaFold.
Ich arbeite in der Biotech-Forschung, und es hat bereits sehr vieles verändert. Das Problem der Proteinfaltung ist zwar nicht „gelöst“, aber in der Biologie wird ohnehin kaum je irgendein Problem vollständig gelöst.
Selbst im Vergleich zu früheren Nobelpreisen in Biologie und Chemie wie CRISPR, taktile Rezeptoren, Quantenpunkte und Click-Chemie hat der Einfluss von AlphaFold meiner Ansicht nach bereits ein ausreichend hohes Niveau erreicht.
AlphaFold hat Mängel und Grenzen, aber es löst die Struktur eines beliebigen Proteins in wenigen Minuten auf normaler Hardware, während frühere Ansätze eher so aussahen: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
Die Kluft zwischen biologischer Forschung und Bioengineering besteht darin, dass im Bioengineering die Größe des möglichen Lösungsraums und die Zeit und Ressourcen, die nötig sind, um ihn einzugrenzen, zentrale Kostentreiber der Produktentwicklung sind.
Am Ende ist es oft wertvoller, eine schnelle, billige und ungefähr richtige Antwort zu bekommen, als langsam die richtige Antwort zu erhalten.
Nach AlphaFold2 haben viele angehende Kristallographen ihre Laufbahn neu ausgerichtet, und die übrigen begannen, es für den molekularen Ersatz zur Lösung des Phasenproblems in der Kristallographie zu verwenden.
Dank der AF2-Modelle konnten neue Kristallstrukturen anhand von Daten interpretiert werden, die schon Jahre vor der Veröffentlichung von AF2 gemessen worden waren.
Erstens sind seit AlphaFolds erstem Sieg bei CASP im Jahr 2018 bereits sechs Jahre vergangen, was sich nicht stark von den acht Jahren zwischen der ersten CRISPR-Arbeit 2012 und dem Nobelpreis 2020 unterscheidet.
Zweitens macht AlphaFold nur die Hälfte des Preises aus, und die andere Hälfte geht an die seit den 1990er Jahren laufende Arbeit von David Baker an Rosetta und RoseTTAFold.
Das ist vergleichbar damit, in der Informatik einen Weg zu finden, NP auf P zu reduzieren; auch wenn es keine vollständige Lösung ist, wäre ein solcher Sprung enorm.
Bei AlphaFold habe ich jedoch noch keinen Einfluss auf diesem Niveau gesehen.
Viele Pharmakonzerne und Startups für Wirkstoffdesign versuchen zwar, diese Methoden anzuwenden, aber ich denke, es ist noch zu früh, um zu beurteilen, welche Wirkung sie letztlich haben werden.
Ich hätte nicht erwartet, David Baker auf der Liste zu sehen, und dachte, es würden nur Demis und John sein, aber ich freue mich wirklich darüber. David ist ein großartiger Mensch.
Um das Jahr 2000 saß ich bei CASP, dem zweijährlichen Wettbewerb zur Vorhersage von Proteinstrukturen, mit David zusammen und sagte ihm, dass maschinelles Lernen die Menschen bei der Strukturvorhersage am Ende ersetzen werde.
Damals war Rosetta bereits ein führendes Werkzeug für Strukturvorhersage und -design, aber es steckte voller provisorisch handcodierter Features und Optimierer.
Er lachte und meinte, er sei skeptisch, und sagte, dass die Vorhersagen jedes Mal schlechter würden, wenn sie das Rosetta-Modell mit neueren PDB-Strukturen aktualisierten.
Allerdings sollte das Nobelkomitee aufhören, von Proteinstrukturvorhersage zu sprechen und es dann „Proteinfaltung“ zu nennen.
Über Rosetta kann ich wenig sagen, aber die Werkzeuge meiner Laborkollegen waren ebenfalls recht erfolgreich und landeten oft direkt hinter dem Baker-Labor, litten jedoch unter dem Problem, dass die erfolgreichsten Modelle physikalisch unmögliche oder seltsame Terme enthielten.
Ein sehr erfolgreiches Faltungsmodell hatte zum Beispiel die Vorzeichen hydrophober Wechselwirkungen und einiger elektrostatischer Wechselwirkungen umgekehrt.
Physikalisch ergab das keinen Sinn, aber weil es bessere Vorhersagen lieferte als die Konkurrenzmodelle, war es schwer, davon loszukommen, solange es bei CASP gute Platzierungen brachte.
Auch KI-gestützte Strukturvorhersage kann man letztlich als heuristische Proteinfaltung ansehen.
Es war nie die Frage, ob er ihn bekommt, sondern wann.
Demis Hassabis hat für einen Nobelpreisträger wirklich einen interessanten und ungewöhnlichen Lebenslauf https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis.
Er begann seine Karriere mit KI-Game-Programmierung, arbeitete bei Bullfrog an Populous II, Syndicate und Theme Park, dann später bei Lionhead Studios an Black & White, promovierte anschließend in Neurowissenschaften und wurde Unternehmer, um DeepMind zu gründen.
Ich halte das für eine erfrischende und seltene Nobelpreis-Entscheidung, weil sie zeigt, dass man für derart einflussreiche Forschung nicht mehr zwingend Universitätsprofessor sein muss.
Hassabis hat gewissermaßen sein Informatikstudium abgeschlossen, dann zehn Jahre in Game-Studios gearbeitet und anschließend irgendwie gesagt, dass er an die Universität gehen und in Neurowissenschaften promovieren werde.
Wenn ich in den USA etwas Ähnliches versuchen würde, also einen Master in Ingenieurwissenschaften mache, 15 Jahre als Luft- und Raumfahrtingenieur arbeite und dann in Physik promovieren will, würde man mir wohl sofort sagen, ich solle mich verziehen, oder man würde mir antworten, ich solle erst wieder den GRE machen und mich für ein neues Bachelor- oder bestenfalls Masterstudium einschreiben.
Von einem direkten Einstieg in die Promotion habe ich noch nie gehört.
Black & White war für 2001 seiner Zeit wirklich weit voraus und setzte Schwarm-NPC-Simulationen je nach dem, wie göttlich sich der Spieler verhielt, deutlich besser um.
Danach sah ich seinen Namen gelegentlich, während er sich in Richtung Forschung bewegte, und es ist wirklich eine erstaunliche Karriere.
Beim Physikpreis gestern war ich skeptisch, aber diesen Preis halte ich für völlig angemessen und treffsicher.
Es gibt nicht viele Ansätze, die Arzneimittelentwicklung und die Chemie insgesamt so stark beschleunigen wie die Arbeit dieser drei. Das ist ein Grund zum Feiern.
AlphaFold 2 sagt nur Proteinstrukturen vorher. Proteine sind oft miteinander verwandt, und wenn man natürlich vorkommende Proteinstrukturen vorhersagen will, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass es im Datensatz bekannter 3D-Strukturen verwandte Proteine gibt.
Das ist für maschinelles Lernen ein viel leichteres Problem und grob gesagt eine Art Lernen am Testset.
Bei der Wirkstoffentwicklung, auf die AlphaFold 3 abzielt, muss das System dagegen auch bei tatsächlich neuen Eingaben gut funktionieren; das ist ein völlig anderer Anwendungsfall.
Mehr dazu hier: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
Ich stimme zu 100 % zu, dass alle drei diesen Preis verdienen.
Das Baker-Labor hält derzeit faktisch gegen DeepMind dagegen und sorgt dafür, dass Open-Source-Forschung mithalten kann. Großen Respekt.
Ich erinnere mich an die Anfänge des computerunterstützten Wirkstoffdesigns und an mehrere spätere „Quantensprünge“. Sie waren nützlich, versagten aber oft gerade in den wichtigsten Fällen.
Arzneimittel werden meist in Bereichen entwickelt, über die wir fast nichts wissen, daher gibt es keine nützlichen Daten, an denen eine KI lernen könnte.
Kaum etwas ist frustrierender, als wenn ein Computational Scientist sagt: „Wenn wir nur diese eine Änderung einbauen, wird die Bindung 1000-mal besser“, man dann drei Wochen für die Synthese aufwendet und das Ergebnis in Wirklichkeit schlechter bindet.
Oriol hätte ebenfalls dabei sein sollen, weil er praktisch wichtige Beiträge geleistet hat.
Ich halte es für verfrüht, AlphaFold hier aufzunehmen, und mit der Zeit könnte das nicht gut altern.
AlphaFold ist eine beeindruckende Leistung, aber kaum eine „Entschlüsselung des Codes der Proteinfaltung“; etwa ein Drittel der Vorhersagen ist zu unsicher, um gut nutzbar zu sein, über Dynamik sagt es nichts aus, und es hat die typischen Probleme des maschinellen Lernens mit seltenen Strukturen.
Außerdem war ich überrascht zu erfahren, dass viele Vorhersagen falsch sind, weil topologische Einschränkungen ignoriert werden https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/.
Das ist konstruktive Kritik an AlphaFold selbst; mein Unmut richtet sich gegen das Nobelkomitee.
Zu sagen, man habe „den Code der Proteinfaltung entschlüsselt“, ist schlicht falsch; es ist ein maschineller Lernansatz mit hoher Genauigkeit, der aber weiterhin an den Grenzen scheitert, wenn es um Generalisierung oder tiefere Prinzipien wie die Topologie von R^3 geht, die er nicht probabilistisch erfassen kann.
Noch wichtiger: In der biochemischen Forschung hat es bislang wohl noch keinen besonders großen Einfluss gehabt, und die Ergebnisse wurden kaum gründlich auditiert.
Möglicherweise stellt sich irgendwann heraus, dass es preiswürdig ist, aber das Komitee hätte warten sollen. Angesichts der Google-PR-Kampagne und, allgemeiner, schon des gestrigen Preises, besteht die Sorge, dass man sich von Big-Tech-PR hat treiben lassen.
Ein zu hastig vergebener Preis unter dem Druck, mit dem Zeitgeist Schritt zu halten.
Auch CRISPR hat Gene Editing nicht „gelöst“, aber es für eine breite Gemeinschaft biochemischer und biologischer Forschender zugänglich und nutzbar gemacht.
Beide hatten einen ähnlichen Einfluss und haben ihr Feld stark verändert.
KI beim Physikpreis, KI beim Chemiepreis. Bekommt als Nächstes ChatGPT den Literaturnobelpreis?
Spaß beiseite, der Chemiepreis ergibt für mich deutlich mehr Sinn als der Physikpreis.
Besonders wenn es, wie in der Prämisse von "The Wife", über eine Stellvertreterperson läuft; außerdem gibt es mit dem anonymen Künstler Banksy bereits einen Präzedenzfall.
AlphaFold ist ein nützliches Werkzeug, aber aus physikalisch-chemischer Sicht nicht zufriedenstellend.
Es liefert kaum Einsichten in den Faltungsmechanismus, und für das Design neuer Proteine für industrielle Anwendungen oder für die Vorhersage von Transmembranproteinen und Proteinen aus Extremophilen ist sein Wert sehr begrenzt.
Daher sind Dinge wie Faltungskinetik von Übergangszuständen und Zwischenstufen mit solchen statistischen Modellen weiterhin kaum wirklich zu verstehen, weil sie physikalische Gesetze wie elektrostatische Wechselwirkungen, Solvatationseffekte und entropiegetriebene Konformationsänderungen, die Proteinsysteme bestimmen, nicht explizit einbeziehen.
Besonders Umwelteffekte werden ignoriert. Das ursprüngliche Lösungsmittelumfeld, in dem Wassermoleküle, Ionen und Temperatur die konformationelle Stabilität von Proteinen direkt beeinflussen, wird nicht modelliert.
Das ist fatal, wenn man neue Proteine mit stabiler katalytischer Aktivität unter Bedingungen wie hohem Salzgehalt oder hoher Temperatur designen will.
Was den Nobelpreis angeht, war in diesem Feld schon vor 20 Jahren klar, dass es hier keinen einzelnen Akteur oder keine kleine Gruppe geben würde, die in einem einsteinhaften Moment „die Proteinfaltung löst“. Dafür ist das Problem zu komplex.
Dieser Preis ist fragwürdig, und das Marketing der beteiligten Akteure war erheblich irreführend. Eines der schlimmsten Beispiele ist hier: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
Eine vorsichtigere Erklärung, warum die Behauptung, die Proteinfaltung sei gelöst, tatsächlich nicht zutrifft, findet sich in "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (Juni 2024).
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w
Es wirkt, als würde die Wissenschaft verdrängt und Blackbox-Vorhersage einziehen. Es fühlt sich an, als wäre das Zeitalter der Netzspannung wieder da
Realisten, sehen wir uns in 1500 Jahren wieder
Meiner Meinung nach ist das nicht das Ende der Wissenschaft
Es gibt keinen Grund anzunehmen, dass sich auch Proteinfaltung ohne ein riesiges Blackbox-Modell auf eine elegante Erklärung reduzieren lässt
Solange die Ergebnisse empirisch geprüft werden, ist es egal, wie man zu ihnen gelangt
Der Physikpreis gestern war ziemlich seltsam, aber hieran ist überhaupt nichts auszusetzen
Heißt das, dass die Autoren des Transformers irgendwann auch den Literaturnobelpreis bekommen könnten? Es wirkt deutlich plausibler als gestern