- Forschung zu Juckreiz, Basophilen und ILC2s wirkte einst klinisch wenig relevant, wurde aber zu einem Weg, der zu JAK-Inhibitoren und der Entwicklung FDA-zugelassener Medikamente führte
- Frühe Translational Research wurde als Einbahn-Transfer verstanden, bei dem Zell- und Tierforschung auf den Menschen übertragen wird; damals war es schwierig, aus menschlichem Gewebe tiefgehende Biologie herauszuarbeiten
- Nach high-throughput und single-cell sequencing gewannen die Validierung an menschlichen Proben und First-in-Human-Studien an Bedeutung, doch die Kritik „Mäuse sind unsichere Modelle für Krankheit X“ wurde auch zu einer Rhetorik, die Tierforschung schwächte
- Mäuse, die aus Beobachtungen an Patienten mit JAK1 Gain-of-Function erzeugt wurden, reproduzierten Hautentzündungen, zeigten aber kein Asthma; erst nach Exposition gegenüber Alternaria alternata stieg ihre Anfälligkeit für allergische Lungenentzündung
- JAK1 fördert in Immunzellen Entzündungen, verleiht aber in sensorischen Neuronen der Lunge ein antiinflammatorisches Programm; wer Grenzen zwischen Forschungsfeld, Modell und Hypothese festschreibt, kann Entdeckungen einschränken
Ein untypischer Weg, der mit Juckreizforschung begann
- Vor zehn Jahren galt Juckreiz vielen Ärztinnen, Ärzten und Wissenschaftlern als nebensächliche Empfindung; während der Postdoctoral Fellowship hieß es, Basophile und ILC2s seien Überbleibselzellen ohne klinische Bedeutung
- Die Forschung identifizierte Basophile und group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) in menschlicher Haut und verknüpfte sie mit atopic dermatitis (AD)
- AD galt als eine Krankheit, die für zielgerichtete Therapien zu komplex sei; später veröffentlichte das Labor jedoch eine Studie, wonach Janus-kinase-(JAK)-Inhibitoren eine einzigartige juckreizstillende Wirkung gegen Juckreiz haben
- Diese Studie führte zu einem neuen Anwendungspatent für Juckreiz und bildete die Grundlage für das Design mehrerer randomisierter klinischer Studien zu first-in-class FDA-zugelassenen Medikamenten für AD und weniger bekannte juckende Erkrankungen
Wandel in der Wahrnehmung von Translational Research
- Zu Beginn der wissenschaftlichen Laufbahn definierte das NIH Translational Research in zwei Kategorien
- T1: Wissenstransfer von der Grundlagenforschung in die klinische Forschung
- T2: Wissenstransfer von der klinischen Forschung in die tatsächliche Versorgung
- Diese Definition ließ Translational Science so erscheinen, als sei sie nur als Einbahn-Transfer wertvoll, der Innovationen aus Zellen oder Tieren auf den Menschen überträgt
- Für manche rein akademisch orientierte Forschende klang „translational“ damals wie ein Hinweis auf Unreinheit, geringere Strenge und mangelndes mechanistisches Verständnis
- Vor 25 Jahren, bevor Technologien wie high-throughput sequencing und single-cell sequencing aufkamen, war es schwierig, aus primärem menschlichem Gewebe biologische Tiefe zu gewinnen
- Je stärker Humanstudien mit Mausstudien verbunden wurden, desto größer wurde auch die Sorge, sie könnten als technische oder deskriptive Arbeiten erscheinen
Aufstieg der Validierung am Menschen und Kritik an Tiermodellen
- Als neue Technologien in den Vordergrund rückten, veränderte sich der Stellenwert von Translational Science rasch, und in einflussreichen Publikationen wurde die Validierung an menschlichen Proben praktisch zu einer Voraussetzung
- First-in-Human-Studien wurden zu einem starken Weg, schnell an die Spitze eines Fachgebiets zu gelangen
- „Biomarker“ und „Biobank“ wurden in Förderanträgen zu Schlüsselwörtern, die Relevanz signalisierten
- In NIH-Begutachtungen wurde die Formulierung „Mäuse sind unsichere Modelle für Krankheit X“ zu einer gängigen Kritik, um Projekte zu schwächen
- So unangenehm die frühere negative Rhetorik gegenüber translational work war, so entstand später eine neue negative Rhetorik rund um Tierforschung
Von JAK1-Patientenbeobachtungen bis zur zufällig erzeugten Maus
- Das Labor verfolgte Mausforschung und translationale Untersuchungen am Menschen parallel weiter
- Nachdem 2017 bestätigt worden war, dass JAK1 in sensorischen Neuronen ein wichtiger Mediator von Juckreiz ist, informierte Stuart Turvey über die erste bei einem Patienten entdeckte germline-JAK1-Gain-of-Function-(GoF)-Mutation
- JAK1 fungiert in Immunzellen als zentraler Weg für mehrere Cytokin-Signale
- Die betroffenen Patienten zeigten multiorganische entzündliche Pathologien, darunter schwere AD, Asthma und Nahrungsmittelallergien
- Kinder mit JAK1-GoF-Mutation reagierten mit ihrem Juckreiz nicht auf hoch dosierte Steroide, erfuhren aber nach Gabe von oralem Ruxolitinib, das JAK1/JAK2 hemmt, erstmals eine Linderung des Juckreizes
- Diese Patientenbeobachtung passte zu den Mausergebnissen und zeigte, dass JAK1 ein wichtiger Treiber von Juckreiz im Nervensystem der Patienten sein könnte
Ein Modell ohne Hypothese und ein nicht passender Phänotyp
- Es wurde beschlossen, Mäuse zu erzeugen, die die genaue bei Patienten gefundene JAK1-Mutation konditional exprimieren, doch eine klare Hypothese gab es nicht
- Ursprünglich sollte die humane JAK1-GoF-Mutation nur in sensorische Neuronen eingebracht werden, doch aufgrund eines Missverständnisses entstanden Mäuse, bei denen die Mutation wie bei den Patienten germline-artig exprimiert wurde
- Diese Mäuse zeigten wie die Patienten spontan AD-ähnliche Hautentzündungen, entwickelten im Gegensatz zu den Kindern jedoch kein Asthma
- Das Labor gelangte zu dem Schluss: „Menschen sind unsichere Modelle für Mauskrankheiten“
- Wegen der falsch erzeugten Maus, der unklaren Hypothese und des nicht passenden Phänotyps gab es viele Gründe, das Projekt aufzugeben; doch aus diesem Durcheinander trat ein neuer neuroimmuner Mechanismus in der Lunge zutage
Gen-Umwelt-Interaktion durch Umweltallergene sichtbar gemacht
- Damit die Mäuse eine asthma-like disease zeigten, war Allergenexposition nötig
- Als einen wichtigen Unterschied zwischen Labormäusen und Menschen nahm man an, dass Labormäuse kaum Umweltallergenen ausgesetzt sind
- Nach Challenge mit dem asthmaassoziierten Allergen Alternaria alternata zeigten JAK1-GoF-Mäuse eine erhöhte Anfälligkeit für allergische Lungenentzündung
- Dieses Ergebnis passte zu dem klassischen Szenario, dass Gene und Umwelt zusammenwirken, um klinische Phänotypen hervorzubringen
- Statt an diesem Punkt aufzuhören, wurde weiter in die Tiefe gegangen, wodurch zelltypspezifische Funktionsunterschiede von JAK1 sichtbar wurden
Gegensätzliche Funktion von JAK1 in sensorischen Neuronen der Lunge
- Eine zentrale Prämisse der Immunologie lautet, dass Cytokine für Wirkungen in epithelialem oder stromalem Gewebe wie der Lunge häufig auf nachgeschaltetes JAK signaling angewiesen sind
- Da bei germline-JAK1-GoF-Mäusen das JAK1-Signal in allen Zellen verstärkt war, stellte sich die Frage, ob übersteigertes JAK1-Signaling in Immunzellen zwingend erforderlich ist
- Um dies zu testen, wurden bone marrow chimeric mice erzeugt, bei denen epitheliale und stromale Zellen die JAK1-GoF-Mutation trugen, Immunzellen aber wild-type waren
- Das Ergebnis war das Gegenteil der Erwartung
- Immunzellen wurden nicht rekrutiert
- Die JAK1-Aktivierung in der Lunge unterdrückte die Rekrutierung von Immunzellen sogar
- Nach etwa einem Jahr der Verwirrung bei der Interpretation der Ergebnisse kam man zu dem Schluss, dass JAK1-Aktivierung in Immunzellen entzündungsfördernd ist, in den sensorischen Neuronen, die die Lunge innervieren, jedoch ein antiinflammatorisches Programm verleiht
- JAK1 erfüllt im Nervensystem auch eine völlig andere Funktion: Es hält das Gleichgewicht des Immunsystems aufrecht
Wenn Fachgebiete und Definitionen die Forschungsrichtung begrenzen
- Dieser Forschungsweg verlief nicht bench to bedside, sondern begann mit Beobachtungen am Menschen, erzeugte ohne Vorabdaten unbeabsichtigt eine Mauskrankheit und suchte anschließend wieder nach dem Mechanismus
- Am Ausgangspunkt ließ sich nicht klar benennen, worin Innovation oder Wirkung bestehen würden, ja nicht einmal, in welchem Organ ein Ergebnis auftreten würde
- Die Forschung ging weit über den ursprünglichen Grant-Rahmen hinaus und stand im Gegensatz zu der Vorgehensweise, von der man normalerweise lernt, sie in translational research proposals zu vermeiden
- Eine Haltung, die Trennungen wie basic vs. translational researcher, hypothesis-driven vs. exploratory, immunologist vs. neuroscientist, allergist vs. dermatologist, itch vs. inborn error of immunity nicht festschreibt, ermöglichte interdisziplinäre Entdeckungen
- Discipline, field und model sind nützliche konzeptionelle Rahmen, sollten aber konsequent ignoriert werden, wenn sie die Fähigkeit behindern, größer zu denken
1 Kommentare
Meinungen auf Hacker News
Ich frage mich, ob es einen Link gibt, über den man den nicht kostenpflichtigen Volltext sehen kann
Wenn man den Link im obersten Kommentar anklickt, kann man mit dem DOI-Code
10.1016/j.cell.2024.08.006nach dem Paper suchenDer erste, vielleicht einzige Bereich, in dem Tissue Engineering in großem Maßstab ausreichend genutzt werden wird, ist vermutlich nicht so etwas Spektakuläres wie das Züchten von Organen für Transplantationen oder Laborfleisch, sondern das massenhafte Züchten von Leberschnitten für das Screening auf Arzneimitteltoxizität
Selbst wenn man Tierrechtsfragen völlig beiseitelässt, töten wir mit viel zu viel Zeit- und Geldeinsatz Mäuse, obwohl wir wissen, dass sie als toxikologisches Modell gerade einmal brauchbar sind
Wenn man Labore mit kontinuierlich durchströmten Bioreaktoren für Leberschnittkulturen füllen könnte, kämen die Ergebnisse schneller, Zeit und Kosten würden stark sinken, und die Resultate wären deutlich genauer
Es ist wirklich schwierig, bei der menschlichen Gesundheit ein Gleichgewicht zwischen Sicherheit und Innovation zu finden
Das ist weniger eine Kritik an der FDA als vielmehr eine Tatsache, die zugleich die Schwierigkeiten und Chancen zeigt
Einige Lebensmittel, die Menschen sicher essen, können für Mäuse toxisch oder schädlich sein, weil Mäuse auf zentrale Verbindungen anders reagieren. Häufige Beispiele sind Theobromin in Schokolade, Koffein in Kaffee und Capsaicin in Chili
Sie ist viel kleiner und schlechter ausgestattet als das, was sie regulieren soll, und das Problem der Drehtür zwischen Bundesbehörden und Privatunternehmen ist ebenfalls bekannt. Auch der naheliegende Auftrag, Lebensmittel und Arzneimittel von einer einzigen Behörde regulieren zu lassen, scheint im heutigen sozialen und politischen Umfeld nicht mehr tragfähig zu sein
Eine interessante Prämisse, aber auf dem Handy kann ich nur die grünen Stellen lesen. Ich frage mich, was Juckreiz hier bedeutet und ob es eine stärker zusammengefasste Version gibt
Der Kern des Artikels ist, dass bei Mäusen, die so erzeugt wurden, dass sie bei einem menschenähnlichen genetischen Hintergrund Asthma entwickeln sollten, kein Asthma auftrat. Der Grund war, dass die Laborumgebung zu sauber war und die Mäuse keinen Allergenen ausgesetzt waren; nach Gabe eines Allergens entwickelten sie dann wie erwartet Asthma
In diesem Fall ist also der Mensch ein instabiles Modell für eine Mäusekrankheit. Menschen leben in sehr vielfältigen und schmutzigen Umgebungen und können je nach Genotyp Umweltbedingungen ausgesetzt sein, die bestimmte Phänotypen auslösen. Wenn man im Labor nur den Genotyp modelliert, ohne diesen Umweltkontext zu verstehen, kann es sein, dass der für diesen Genotyp erwartete Phänotyp nicht auftritt
Wenn man den Volltext sehen kann, ist es ein interessanter Artikel. Er enthält mehrere interessante und kluge Punkte zur biomedizinischen Forschung, und besonders auffällig ist ein Satz, den man allein vom Titel her kaum erwarten würde
Gemeint ist die Passage: „Eine gängige Art, einen Förderantrag in einer NIH-Study Section zu ruinieren, ist der Vorschlag, dass ‘Mäuse kein zuverlässiges Modell für Krankheit X sind’.“ Tatsächlich wissen die meisten Wissenschaftler, die selbstbewusst sagen, Mäuse seien für X oder Y kein gutes Modell, nicht genug über Mausgenetik und -biologie, um dieses komplexe Thema beurteilen zu können
Aus Gründen, die sowohl Vor- als auch Nachteile haben, wird der größte Teil der biomedizinischen Forschung an Mäusen, vermutlich über 90 %, mit einem einzigen vollständig ingezüchteten Mausstamm durchgeführt, C57BL/6, kurz B6. Fast alle Knockout- und transgenen Mäuse sind B6-Varianten, und es war auch der erste Stamm, dessen Genom sequenziert wurde. Der Vorteil ist genetische Einheitlichkeit, und der Nachteil ist ebenfalls genetische Einheitlichkeit
Wie Kim sagt, bedeutet „Mäuse sind kein zuverlässiges Modell für Krankheit X“ meist, dass ein bestimmtes Krankheitsbild bei B6-Mäusen nicht auftritt. Das stimmt, aber bei anderen Mäusetypen kann es auftreten, und das tut es auch häufig. Um sicherzugehen, müsste man 5 bis 100 verschiedene Mausstämme untersuchen, und einer oder mehrere davon könnten die gesuchte Krankheit aufweisen. Das unterscheidet sich nicht wesentlich von der Krankheitsvariation beim Menschen
In einem Teil von Kims Artikel kommt dazu die sehr wichtige und wahre, aber nicht besonders überraschende Schlussfolgerung, dass auch die Umwelt wichtig ist. Die Forscher erzeugten Mäuse mit einer JAK1-Gain-of-Function-Mutation; die Hautentzündung ähnelte der der Patienten, aber Asthma entwickelte sich nicht. Als sie jedoch dem asthmaassoziierten Allergen Alternaria alternata ausgesetzt wurden, stieg ihre Anfälligkeit für allergische Lungenentzündungen, und am Ende zeigte sich das klassische Bild, dass Gene und Umwelt gemeinsam den klinischen Phänotyp hervorbringen
Umgekehrt können auch Mäuse ein instabiles Modell für menschliche Krankheiten sein https://www.youtube.com/watch?v=hKTV2R6TT0Y [Video][31 Min.]
Weinsteins erweiterte Hypothese ist deutlich interessanter und überzeugender als dieses Paper
Als näher verwandtes Modell könnte man Makaken verwenden, aber aus irgendeinem Grund sind die Leute dagegen