Bispezifischer Antikörper, der besorgniserregende SARS-CoV-2-Varianten stark neutralisiert

• Eine am 5. März 2025 in Science Translational Medicine veröffentlichte Studie bewertete eine Antikörperstrategie, die gleichzeitig auf NTD und RBD des SARS-CoV-2-Spike abzielt, um der Immunflucht durch Varianten standzuhalten
• Monoklonale Antikörpertherapien waren zu Beginn der Pandemie nützlich, verloren jedoch an Wirksamkeit, da besorgniserregende Varianten der Antikörperbindung vor allem durch RBD-Mutationen entkamen
• Der aus einer genesenen COVID-19-Person stammende Antikörper C1596 band breit an mehrere besorgniserregende Varianten und erkannte ein separates Epitop außerhalb der NTD site i antigenic supersite
• Die auf C1596 basierenden bispezifischen Antikörper CoV2-biRN5 und CoV2-biRN7 behielten eine starke In-vitro-Neutralisierungsaktivität gegenüber allen getesteten Omikron-Varianten bei, darunter XBB.1.5, BA.2.86 und JN.1
• Die prophylaktische Gabe von CoV2-biRN5 verringerte in K18-hACE2-Mäusen nach einer SARS-CoV-2-XBB.1.5-Challenge die Viruslast in der Lunge und stützt damit das Potenzial eines dual auf NTD und RBD gerichteten Antikörperdesigns

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Antikörperdesign gegen RBD-vermittelte Immunflucht

• Die zentrale Frage der Studie war, ob ein Antikörperansatz der nächsten Generation, der sich nicht nur auf RBD stützt, der Antikörperflucht von besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten besser standhalten kann
• Rubio et al. charakterisierten die Aktivität zuvor aus COVID-19-Rekonvaleszenten isolierter NTD-spezifischer monoklonaler Antikörper und RBD-spezifischer monoklonaler Antikörper gegenüber neueren besorgniserregenden Varianten
• Der NTD-spezifische Antikörper C1596 zeigte die breiteste Bindung an besorgniserregende Varianten; darauf aufbauend wurde die Serie bispezifischer Antikörper CoV2-biRNs entwickelt, die sowohl NTD- als auch RBD-Spezifität besitzt
• CoV2-biRN5 und CoV2-biRN7 behielten gegenüber allen getesteten Omikron-Varianten eine starke In-vitro-Neutralisierungsaktivität bei und zeigten eine höhere Wirksamkeit als die Elternantikörper als Monotherapie oder als Cocktail
• CoV2-biRN5 senkte in prophylaktischen Mausversuchen nach einer XBB.1.5-Challenge die Viruslast in der Lunge und zeigte damit auch im Tiermodell das Potenzial dieses Ansatzes

Immunflucht durch Varianten und Umfang der Validierung

• Zu Beginn der Pandemie waren monoklonale Antikörpertherapien wichtig, verloren jedoch nach dem Auftreten besorgniserregender Varianten an Nutzen
• Die Antikörperflucht besorgniserregender Varianten erfolgte hauptsächlich über RBD-Mutationen im Spike-Protein, wodurch die Grenzen eines ausschließlich auf RBD gerichteten Ansatzes deutlich wurden
• C1596 erkennt ein Epitop außerhalb der bestehenden site i antigenic supersite des NTD und wurde dadurch zu einer Designachse, mit der sich RBD-zentrierter Immunflucht begegnen lässt
• Zu den Omikron-Varianten, bei denen die In-vitro-Aktivität erhalten blieb, gehören XBB.1.5, BA.2.86 und JN.1
• Als Ergänzungsmaterial werden Figs. S1~S11, Tables S1~S4 PDF, Data files S1~S3 ZIP und die MDAR Reproducibility Checklist bereitgestellt
• Der Artikel wird als Community-Service kostenlos angeboten, für die vollständige Ansicht ist jedoch eine Anmeldung oder die Erstellung eines kostenlosen Kontos erforderlich

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Hacker-News-Kommentare

• Ich musste daran denken, dass ein positiver Antikörpertest gegen Corona nicht als gültiger Immunitätsnachweis anerkannt wurde.
  Ich frage mich, ob solche bispezifischen Antikörper auch dazu verwendet werden könnten, die Spike-Proteine zu neutralisieren, die der Körper nach einer Impfung produziert. Soweit ich es verstehe, sind die anvisierten Deltamuskelzellen langlebige Zellen und könnten daher über einen noch unbekannten Zeitraum Spike produzieren und freisetzen. Angesichts der verschiedenen spezifischen Booster, die erschienen sind, kann man sich auch vorstellen, neutralisierende Antikörper zu verabreichen, um eine anhaltende Stimulation des Immunsystems zu vermeiden.

  • Der wichtige Punkt hierbei ist, dass einer der Vorteile von mRNA-Impfstoffen darin besteht, dass mRNA in Zellen nicht lange bestehen bleibt [1].
    Daher produziert die Zelle selbst, auch wenn sie lange lebt, nicht lange Spike-Protein. Die Produktionsanweisung wird abgebaut und kann nicht mehr verwendet werden. Die Langzeitwirkung des Impfstoffs beruht auf der Reaktion der Gedächtnis-B-Zellen des Immunsystems auf das kurzzeitig exprimierte Spike-Protein.
    [1] https://en.m.wikipedia.org/wiki/Messenger_RNA#Degradation

• Der Titel lautet „Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern“.
  Man sollte beachten, dass die Antikörper zwar vor einer Infektion geholfen haben, die „therapeutische Wirksamkeit nach der Infektion jedoch begrenzt war“. Mit anderen Worten: Es ist kein Therapeutikum. Außerdem handelt es sich bei dieser Studie nicht um eine Studie am Menschen, sondern um Experimente an Mäusen; es geht also eher um künftiges Potenzial als um etwas, das jetzt einsetzbar wäre.

  • dang, kann man den Titel dieses Threads ändern? Der vollständige Titel ist für HN zu lang, aber man könnte ihn auf etwa „Bispecific antibodies potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern“ kürzen.

• Was bedeutet das? Ist das ein besserer Impfstoff?

  • Antikörper sind keine Impfstoffe. Antikörper binden an Antigene, hier an Bestandteile des Virus, und bringen das Immunsystem dazu, das an dieses Antigen gebundene Ziel anzugreifen und zu zerstören.
    Bei Impfstoffen wird in der Regel eine große Menge Antigen verabreicht, damit der Patient eine spezifische Immunität entwickelt, die schnell auf ein bestimmtes Antigen reagiert. Dadurch entwickelt das Immunsystem B-Zellen, die Antikörper gegen dieses Antigen herstellen, und der Körper wird zu einer Antikörperfabrik gegen das Verabreichte, aber das dauert. Wenn man, wie in dieser Studie, Antikörper injiziert, umgeht man den natürlichen, langsamen Prozess der Bildung spezifischer Immunität. Die Antikörper werden auf andere Weise hergestellt, etwa im Labor oder in anderen Tieren, und direkt verabreicht. Das wird bei schweren Erkrankungen, gefährlichen Toxinen oder immungeschwächten Menschen eingesetzt, wenn es zu langsam oder zu riskant wäre, darauf zu warten, dass der Patient selbst spezifische Immunität aufbaut.
    Im Kern sorgt ein Impfstoff dafür, dass der Körper für eine gewisse Zeit gegen ähnliche Infektionen gewappnet bleibt, aber bis zur nahezu vollen Wirkung dauert es normalerweise mehrere Wochen oder länger, und manchmal sind mehrere Dosen nötig, um die Wirkung zu verstärken. Wenn man jemanden behandeln will, der bereits infiziert ist oder sich wahrscheinlich innerhalb weniger Tage infizieren wird, funktionieren Impfstoffe nur bei sehr langsam verlaufenden Krankheiten gut, etwa Tollwut, die ungefähr ein bis zwei Monate braucht, um das zentrale Nervensystem zu erreichen.
    Eine Antikörperinjektion ist eher eine Einmalbehandlung, die wiederholt werden muss, bis das schädliche Agens, etwa ein Virus oder ein Toxin, verschwunden ist. Bei Toxinen, zum Beispiel Spinnen- oder Schlangengift, ist das üblich, und bei schweren Krankheiten wie Ebola oder Tetanus wird es manchmal ebenfalls eingesetzt. SARS-CoV-2 steht so stark im Fokus, dass es nun auch dafür versucht wird. Wenn man bei nicht immungeschwächten Patienten Antikörpertherapien gegen weniger tödliche Infektionen einsetzt, kann das dem eigenen Immunsystem mehr Zeit verschaffen, Antikörper zu bilden, bevor sich schwere Symptome entwickeln.
    Gemeinsam ist beiden Ansätzen, dass am Ende Antikörper an Coronavirus-Proteine binden. Der Unterschied ist, woher diese Antikörper kommen und ob der Körper bei Bedarf mehr davon herstellen kann. Impfstoffe führen mit der Zeit zu natürlicher Immunität, Antikörpertherapien müssen weiter injiziert werden.
    Das ist nur eine sehr grobe Erklärung. Das Immunsystem ist äußerst komplex. In Wikipedia oder in Büchern zur Molekularbiologie und Immunologie findet man viel mehr Details.
  • Eher ein besseres Paxlovid als ein besserer Impfstoff.
  • Es könnte bedeuten, dass neue Mutationen entstehen. Solche Varianten können auftreten, wenn immungeschwächte Menschen mit chronischer Infektion die Infektion nicht eliminieren können.
  • Wahrscheinlich könnte es am Ende darauf hinauslaufen, vorausgesetzt, die weitere Forschung und Entwicklung läuft gut.
  • Das scheint in einen ähnlichen Bereich zu fallen wie monoklonale Antikörper – etwas, von dem die Mächtigen sagten, es sei unsicher oder unwirksam. Es wurde auch als verschwörungstheoretische homöopathische Lösung abgetan, aber manche Dinge klären sich erst mit der Zeit.

• Alle Varianten? Aber auch der N-Terminus ist nicht immun gegen Mutationen, und ein bestimmter Antikörper kann evolutionären Selektionsdruck auf diese Mutation ausüben und so das rasche Auftreten neuer Varianten begünstigen.
  Man kann in https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8647783/ nach „N-Terminal“ suchen.

• Ich finde es bemerkenswert, dass Biologie-Paper in guten oder Top-Journals fast alle erstaunlich schöne Abbildungen haben. Selbst wenn man die Proteinschemata ausklammert, frage ich mich, wie viel Mühe Betreuer darauf verwenden, ihren Studierenden Grafikdesign beizubringen.

  • Aus meiner Erfahrung als studentische Hilfskraft und Doktorand in einem der drei führenden biomedizinischen Engineering-Programme der USA: Studierende verbringen absurd viel Zeit mit Abbildungen.
    Der Professor in dem Labor, in dem ich gearbeitet habe, sagte, eine ästhetische Abbildung könne darüber entscheiden, ob etwas in Nature erscheint. Ein Koautor dieses Papers war ein bekannter Professor, der mehrfach in Nature veröffentlicht hatte, und dem Vernehmen nach war das eines seiner Geheimnisse.

• Auch wegen jüngster politischer Entscheidungen ist das bemerkenswert: Die hier verwendeten Mäuse sind humanisierte Mäuse, also transgene Tiere.
  Sie tragen statt des Maus-ACE2-Gens das menschliche ACE2-Gen und produzieren daher die menschliche Version des Enzyms, das das Coronavirus nutzt, um in Zellen einzudringen. Das ist nicht genau mein Fachgebiet, daher bin ich mir nicht sicher, aber ich erinnere mich gehört zu haben, dass alle Corona-Mausmodelle transgene Mäuse benötigen.

  • An Forschung mit transgenen Mäusen ist überhaupt nichts auszusetzen.
    Einige Gruppen versuchten letzte Woche zu behaupten, in einer Rede des US-Präsidenten seien „transgenic“ und „trans(sexual|gender)“ verwechselt worden, aber das stimmt nicht. Tatsächlich gab es staatlich geförderte Studien, die mit Geschlecht/Gender von Mäusen zu tun hatten [1,2].
    [1] https://www.whitehouse.gov/articles/2025/03/yes-biden-spent-...
    [2] Zur Klarstellung: Ich habe keine Meinung zu dieser Forschung und sage auch nicht, dass sie Verschwendung ist. Ich weise nur darauf hin, dass das ganze Meme „Trump hat transgenic verwechselt lol“ sachlich falsch und ziemlich ironisch ist.

• Im Titel braucht es ein [in mice]-Tag.

  • Vielleicht braucht es auch ein [TRL x]-Tag.
    In der aktuellen Stimmung des Online-Diskurses könnte die HN-Community gut geeignet sein, im Lauf der Zeit ein gemeinsames Set von Tags zu entwickeln und zu verfeinern, das Kontext in Beitragstiteln vermittelt. Wenn nicht im Titel, dann wenigstens oben oder in einem angepinnten Kommentar. Noch besser wäre es, wenn sich das über HN hinaus verbreiten ließe.