Gen für orangefarbenes Katzenfell entdeckt

• Genetische Hinweise, die das orangefarbene Fell und dreifarbige Muster bei Katzen erklären könnten, blieben mehr als 60 Jahre lang ungelöst; nun gelangten zwei Forschungsteams unabhängig voneinander zur selben Mutation
• Der wichtigste Kandidat ist Arhgap36 auf dem X-Chromosom: Melanozyten orangefarbener Katzen produzierten 13-mal mehr RNA dieses Gens als die nicht orangefarbener Katzen
• Die Mutation liegt nicht in einer proteincodierenden Sequenz, sondern ist eine Deletion in einem nahe gelegenen regulatorischen DNA-Abschnitt; in 188 Katzengenomen hatten orangefarbene, dreifarbige und schildpattfarbene Katzen alle dieselbe Deletion
• Auch ein Team der Kyushu University bestätigte dieselbe Deletion bei 24 wild lebenden und gehaltenen Katzen in Japan sowie in 258 Genomen aus aller Welt; in orangefarbenen Hautbereichen dreifarbiger Katzen fand sich mehr Arhgap36-RNA
• Beide Studien sind noch Preprints vor dem Peer Review, deuten aber darauf hin, dass ein Anstieg von Arhgap36 einen neuen, von MC1r unabhängigen Weg aktiviert, der Melanozyten auf die Produktion eines hellen rötlichen Pigments umstellt

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Seit über 60 Jahren ungeklärte Fellfarben-Genetik

• Es ist seit Langem bekannt, dass orangefarbene Katzen überwiegend männlich sind, während dreifarbige (Calico) und schildpattfarbene (Tortoiseshell) Katzen fast immer weiblich sind
• Dass Nachkommen schwarzer und orangefarbener Katzen mit mehreren Farben fast immer weiblich sind, war ein Hinweis darauf, dass die Genvariante für orangefarbenes oder schwarzes Fell auf dem X-Chromosom liegt
• Männliche Katzen erben nur ein X-Chromosom von einem Elternteil und sind daher meist einfarbig
  • Wenn Garfield zum Beispiel ein männlicher orangefarbener Kater ist, hat er sein einziges X-Chromosom von der Mutter geerbt; die Mutter könnte also orangefarben sein
• Weibliche Katzen erben je ein X-Chromosom von beiden Elternteilen und durchlaufen während der Embryonalentwicklung eine X-Inaktivierung, bei der jede Zelle nur eines der beiden X-Chromosomen exprimiert
  • Je nachdem, welches X-Chromosom in einem Hautbereich inaktiviert wurde, entstehen schwarze und orangefarbene Fellflecken
  • Bei dreifarbigen Katzen kommt durch einen separaten genetischen Mechanismus, der in einigen Zellen die Pigmentproduktion abschaltet, weißes Fell hinzu

Orangefarbenes Fell ließ sich nicht durch den bekannten MC1r-Weg erklären

• Bei den meisten Säugetieren, einschließlich des Menschen, steht rotes Fell mit Varianten des Zelloberflächenproteins MC1r in Zusammenhang
• MC1r ist daran beteiligt zu bestimmen, ob Melanozyten dunkle Pigmente oder helle rotgelbe Pigmente produzieren
  • Mutationen, die die MC1r-Aktivität senken, halten Melanozyten in einem Zustand, in dem sie helle Pigmente produzieren
• Das orangefarbene Fell von Katzen passte jedoch nicht allein zu MC1r
  • Bei Katzen und anderen Arten liegt das MC1r-Gen nicht auf dem X-Chromosom
  • Die meisten orangefarbenen Katzen haben keine MC1r-Mutation

Stanford-Team findet Arhgap36-Deletion

• Das Team um Greg Barsh von der Stanford University analysierte Hautproben von vier orangefarbenen und vier nicht orangefarbenen Katzenföten, die aus einer Kastrationsklinik stammten
• Als Ersatzmaß dafür, die Genexpression einzelner Hautzellen zu erfassen, maßen die Forschenden die Menge der von Melanozyten produzierten RNA und die zugehörigen Gene
• Die Melanozyten orangefarbener Katzen produzierten 13-mal mehr RNA des Gens Arhgap36 als die nicht orangefarbener Katzen
  • Arhgap36 liegt auf dem X-Chromosom und erfüllte damit die Positionsbedingung für einen Kandidaten des Orangefell-Gens
• In der proteincodierenden DNA von Arhgap36 orangefarbener Katzen fanden sich keine Mutationen
  • Stattdessen fehlte ein nahe gelegener DNA-Abschnitt, der regulieren kann, wie viel Arhgap36 eine Zelle produziert
• Eine Untersuchung einer Datenbank mit 188 Katzengenomen ergab, dass orangefarbene, dreifarbige und schildpattfarbene Katzen alle dieselbe Deletionsmutation hatten
  • Die Ergebnisse wurden in dieser Arbeit, einem bioRxiv-Preprint, veröffentlicht

Unabhängige Bestätigung durch ein Team der Kyushu University

• Auch das Team um Hiroyuki Sasaki von der Kyushu University bestätigte in ähnlichen Experimenten dieselbe genetische Deletion
• Dieselbe Deletion fand sich bei 24 wild lebenden und gehaltenen Katzen in Japan sowie in 258 weltweit gesammelten Katzengenomen
• In der Haut dreifarbiger Katzen enthielten orangefarbene Bereiche mehr Arhgap36-RNA als braune oder schwarze Bereiche
• Sasukis Team dokumentierte außerdem, dass die Arhgap36-Gene von Mäusen, Katzen und Menschen chemische Modifikationen erhalten, die eines der beiden X-Chromosomen bei Weibchen zum Schweigen bringen
  • Das deutet darauf hin, dass Arhgap36 von der X-Inaktivierung betroffen ist
• Auch diese unabhängige Studie wurde als bioRxiv-Preprint in dieser Arbeit veröffentlicht

Neuer Fellfarben-Weg und offene Fragen

• Nachdem die beiden Forschungsteams erfahren hatten, dass sie dieselbe Mutation gefunden hatten, entschieden sie sich, ihre Preprints gleichzeitig zu veröffentlichen
• Beide Studien sind noch Preprints ohne Peer Review
• Beide Gruppen bestätigten, dass eine Erhöhung der Arhgap36-Menge in Melanozyten unabhängig von der MC1r-Aktivität einen molekularen Weg aktiviert, der die Zellen dazu bringt, ein helles rotes Pigment zu produzieren
• Dass Arhgap36 Haut- oder Fellfarben beeinflussen kann, war zuvor nicht bekannt
  • Arhgap36 ist an mehreren Aspekten der Embryonalentwicklung beteiligt
  • Barsh geht davon aus, dass große Mutationen, die Funktionen im gesamten Körper betreffen, Tiere wahrscheinlich töten würden
  • Die nun gefundene Deletionsmutation scheint nur die Arhgap36-Funktion in Melanozyten zu beeinflussen, daher sind Katzen mit dieser Mutation gesund
• Carolyn Brown von der University of British Columbia sieht die Muster der Arhgap36-Inaktivierung bei dreifarbigen und schildpattfarbenen Katzen als typisch für ein X-chromosomales Gen, hält es aber für ungewöhnlich, dass die Deletionsmutation die Genaktivität erhöht, statt sie zu senken
• Leslie Lyons von der University of Missouri bewertet dieses Gen als das lange erwartete Gen und die Entdeckung eines neuen molekularen Wegs für Fellfarbe als überraschend
  • Lyons möchte wissen, wann und wo diese Mutation erstmals auftrat
  • Es gibt Hinweise darauf, dass einige mumifizierte ägyptische Katzen orangefarben waren

[GN⁺]

Meinungen auf Hacker News

• Ha, genau das ist es, womit ich mich beschäftige. MC1R ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), und das ARHGAP36-Gen/Enzym ist ein GTPase-aktivierender Faktor, der GTPasen der Rho-Familie in ihren inaktiven, GDP-gebundenen Zustand versetzt.
  Es spaltet also GTP, wobei GTP (Guanosintriphosphat) die Aufgabe hat, den Rezeptor mit Energie zu versorgen.
  Wenn es zu wenig oder zu viel GTP gibt, verändert sich die Empfindlichkeit des MC1-Rezeptors, und damit ändert sich auch die Fellfarbe. Menschen haben dasselbe Gen, daher könnte dasselbe Prinzip gelten.
  Ich untersuche, welche Rolle GPCRs bei Stimmung und chronischen Erkrankungen wie Long COVID und ME/CFS spielen; wenn zu wenig GTP vorhanden ist, sind mehr als 850 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren insgesamt betroffen. Dazu gehören auch Serotonin-, Dopamin- und Epinephrin-Rezeptoren.
  Die vollständige Liste findet sich hier: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
  Ich habe aufgrund eines Mangels des PNP-Enzyms eine Beeinträchtigung durch zu viel GTP, aber seit dieser Entdeckung zur Energieversorgung von Rezeptoren geht es mir besser. Zu viel GTP führt auch zu grauem Haar.
  Und GLP1 ist ebenfalls ein GPCR.
  Dass ich diesen Artikel heute gelesen habe, fühlt sich fast nach mehr als Zufall an. Ich war suizidal, weil ich dachte, meine Idee sei falsch; nun habe ich ein Puzzleteil, das ich als Grundlage für die These verwenden kann, dass bei zu wenig GTP an Serotonin-Rezeptoren keine Zellaktivierung über cAMP stattfindet, egal wie viel Serotonin vorhanden ist.
  Ergänzend: In den orangefarbenen Bereichen der Katzen gab es mehr Arghap36-RNA. Mehr Arghap36 senkt GTP, und weniger GTP bedeutet weniger Energie für den MC1R-Rezeptor, wodurch auch die Produktion von schwarzem/braunem Pigment abnimmt.

  • Ich stelle mich gern als Forschungsobjekt zur Verfügung. Ich bin ein PwME der zweiten Generation, 2003 mit ME/CFS diagnostiziert, und auch mein Sohn wurde als dritte Generation diagnostiziert. Bei meiner Frau trat es irgendwie wie eine horizontale Übertragung auf.
    2009 wurde ich von Dr. Nancy Klimas diagnostiziert, und 2010 wurde ich in der Mayo Clinic umfassend untersucht. Wenn ich ernsthaft etwas beitragen kann, das der Forschung hilft, lasst es mich bitte wissen. Meine Kontaktdaten werde ich in mein Profil eintragen.

• Ein etwas verwandtes Material: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
  Das UC Davis Cat Genetics Laboratory entschlüsselt seit Jahren den genetischen Code von Katzen.

  • Es hat Spaß gemacht, über die Genetik der Fellfarben bei Katzen zu lesen. Es fühlt sich an wie: „Okay, jetzt haben wir alles verstanden!“, und in dem Moment kommt jemand mit: „Und was ist dann dieses Fellknäuel?“
  • Warum macht man Gentests für Fellmuster? Sollte es nicht reichen, sich die Katze einfach anzusehen?
    Bei Corona-/Grippetests habe ich eine ähnliche Frage. Viele Menschen behandeln Tests wie einen Teil des Behandlungsablaufs, aber tatsächlich sind sie das nicht. Allerdings können solche Tests weiterhin nützlich sein, weil man ein asymptomatischer Überträger sein kann.

• So etwas wie „ein Gen für ein bestimmtes Merkmal“ gibt es nicht. Nur weil ein Gen perfekt mit einem bestimmten Merkmal korreliert, heißt das nicht, dass dieses Gen nur diese eine Sache tut.
  Das Gen kann Tausende Dinge tun, und eines davon ist zufällig die Fellfarbe.

  • Das wird am Ende des Artikels bereits behandelt:

    Zuvor wusste niemand, dass Arhgap36 Haut- oder Fellfarbe beeinflussen kann. Barsh zufolge ist das Gen an vielen Aspekten der Embryonalentwicklung beteiligt, und eine große Mutation, die seine Funktion im ganzen Körper beeinflusst, würde das Tier wahrscheinlich töten. Diese Deletionsmutation scheint die Funktion von Arhgap36 jedoch nur in Melanozyten zu beeinflussen, sodass Katzen mit dieser Mutation nicht nur gesund, sondern auch niedlich sind.

  • Ein Gen kann nichts tun, nur eine einzige Sache tun oder viele Dinge tun. Manchmal beeinflusst es nur die Farbe, oft aber nicht.
    Da der Artikel das bereits behandelt hat, bin ich mir nicht sicher, was der Zweck dieses Kommentars ist.
  • Wäre es dann eher so, dass es ein separates, sekundäres „Etwas“ gibt, das für die Fellfarbe zuständig ist und dieses Gen heranzieht, um die Farbe zu bestimmen? Und könnten andere sekundäre „Etwasse“, etwa für die Felllänge, dasselbe Gen verwenden, um ihre Entscheidungen zu treffen?
  • Genau. Beim Menschen korreliert zum Beispiel rotes Haar mit Zahnarztangst.
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
  • Genetik-Paper lösen das Kausalitätsproblem oft, indem sie am Anfang „Korrelation ist nicht Kausalität“ schreiben und den Rest dann so formulieren, als wäre es Kausalität.
    Da Experimente in diesem Bereich schwierig sind, kann man das nicht allzu sehr vorwerfen, aber man sollte die Ergebnisse besser nicht zu stark glauben.

• Menschen teilen den Großteil ihrer Gene mit anderen Säugetieren. Ist das Katzenfell-Gen dasselbe Gen wie das Körperhaar-Gen beim Menschen? Hat das Gen für orangefarbenes Fell bei Katzen Ähnlichkeiten mit dem Gen für rotes Haar beim Menschen?

  • Nein, Katzen unterscheiden sich etwas von anderen Säugetieren.
    Bei den meisten Säugetieren, einschließlich des Menschen, entsteht rotes Haar durch Mutationen in einem Zelloberflächenprotein namens Mc1r. Dieses Protein bestimmt, ob Melanozyten in Haut oder Haar dunkles Pigment oder helleres rot-gelbes Pigment bilden. Wenn eine Mutation die Mc1r-Aktivität senkt, produzieren Melanozyten dauerhaft helles Pigment.
    Das Gen, das Mc1r codiert, konnte orangefarbenes Fell bei Katzen jedoch nicht erklären. Bei Katzen und anderen Arten liegt dieses Gen nicht auf dem X-Chromosom, und die meisten orangefarbenen Katzen haben auch keine Mc1r-Mutation. Der Stanford-Genetiker Greg Barsh nennt das ein „genetisches Mysterium und Rätsel“.
  • Wenn man den Artikel liest, wird das erklärt, einschließlich der Frage, wie die beiden Mechanismen funktionieren.

• Interessant ist, dass etwas, wonach man 60 Jahre gesucht hatte, am Ende von zwei unabhängigen Forschungsteams fast gleichzeitig beantwortet wurde.

  • https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_discovery
  • Wenn etwas billig und praktisch genug geworden ist, dass eine Person oder ein Team es bewältigen kann, ist es gut möglich, dass auch zwei oder mehr Teams dazu in der Lage waren.
  • Der Grund dafür ist, dass die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, zu denen MC1R gehört, als Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente intensiv erforscht werden.
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-01803-6
  • Möglicherweise hat der technologische Fortschritt das Forschungstempo beschleunigt.